Liều dùng và tác dụng phụ của điều trị ARV

Liều dùng và tác dụng phụ của điều trị ARV bậc một

Tổng quan về các thuốc ARV bậc 1 ở Việt Nam

•Thuốc NRTI :
•d4T
•AZT
•3TC
•TDF

•Thuốc NNRTI
•NVP
•EFV


Tổng quan về độc tính của NRTI

nTất cả các thuốc NRTI gây ra một vài tác dụng phụ và độc tính
nĐa số các độc tính của NRTI liên quan đến tác động của thuốc lên các ti lạp thể tế bào
Các độc tính này bao gồm:
•Bệnh thần kinh ngoại biên
•Viêm tụy
•Teo mỡ/loạn dưỡng mỡ
•Nhiễm toan lắctic
Gan nhiễm mỡ

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (1)

nCác thuốc NRTI là các chất giống nucleoside và ức chế:
•men sao mã ngược HIV
•men polymerase gamma trong ti lạp thể của người
nTi lạp thể sản xuất năng lượng cho các tế bào ở người
Ức chế men polymerase gamma dẫn đến:
•phá hủy dần dần ti lạp thể của tế bào
•suy yếu chuyển hóa hiếu khí
•rối loạn chức năng của tế bào

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (2)

Các thuốc NRTI ảnh hưởng đến nhiều tế bào, mô, cơ quan khác nhau
Các triệu chứng của nhiễm độc ti lạp thể khác nhau căn cứ vào mô bị nhiễm

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (3) – Phổ bệnh

Cơ quan	Thuốc NRTI	Bệnh
Mô thần kinh	d4T, ddI	•Bệnh lý thần kinh ngoại biên
Tủy xương	AZT	•Thiếu máu •Giảm bạch cầu
Mỡ cơ thể	d4T	•Teo mỡ
Tụy	ddI	•Viêm tụy
Gan	d4T, ddI	•Tăng lắc-tic •Nhiễm toan lactic •Gan nhiễm mỡ
Cơ	AZT	•Bệnh về cơ

d4T – Liều dùng

Liều cho người lớn	•30 mg 2 lần/ngày •Giảm liều được khuyến cáo cho Clcr< 50 mL/phút
Trình bày	•Viên 30 mg riêng lẻ •Kết hợp liều cố định
Hạn chế thực phẩm	•Không

d4T – Chống chỉ định
AZT + d4T đối kháng:
•Không sử dụng cùng nhau
D4T + ddI = độc tính tăng:
•Tránh kết hợp
Mang thai:
•AZT ưu tiên hơn d4T
•Độc tính tăng của d4T ở người mang thai, nhưng có thể dùng nếu cần thiết
Bệnh lý thần kinh ngoại biên

d4T – Phản ứng ngoài ý muốn

Ngắn hạn	Dài hạn
§Ít hoặc không có tác dụng phụ ngắn hạn §Dung nạp rất tốt trong thời gian ngắn	Phổ biến và nặng: §Bệnh lý thần kinh ngoại biên §Loạn dưỡng mỡ §Nhiễm toan lactic §Tăng trigliceride máu §Viêm tụy

Chuyển sang AZT hoặc TDF sau 1 năm điều trị hoặc sớm hơn nếu các triệu chứng hoặc tác dụng phụ xuất hiện

d4T – Tác dụng phụ: Bệnh lý thần kinh ngoại biên
Các biểu hiện lâm sàng:
•Xuất hiện rõ sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng
•Phân bố theo dạng “tất và găng tay”: bắt đầu từ ngón tay/ngón chân sau đó lan vào trong
•Triệu chứng: tê bì, kiến bò, đau
•Tiến triển và không thể hồi phục nếu không được điều trị
Xử trí: chuyển sang AZT hoặc TDF

d4T – Tác dụng phụ:Teo mỡ (1)
Teo mỡ bao gồm mất mỡ dưới da ở mặt, cánh tay, chân, và mông
Liên quan đến nhiễm độc ti lạp thể do thuốc NRTI gây nên
d4T là thuốc NRTI liên quan nhiều nhất đến teo mỡ

d4T – Tác dụng phụ:Nhiễm toan lắc-tic (1)
Tăng lắc-tic trong máu và nhiễm toan lắc-tic gây ra bởi rối loạn chức năng ti lạp thể trong các mô
Tăng lắc-tic trong máu chỉ nồng độ lắc-tic trong máu tăng cao
Nhiễm toan lactic, dạng nặng, xảy ra trong bối cảnh rối loạn chức năng gan, điển hình là gan nhiễm mỡ

d4T – Tác dụng phụ:Nhiễm toan lắc-tic (2)
Các yếu tố nguy cơ:
•Các thuốc NRTI, đặc biệt là ddI kết hợp với d4T
•Phụ nữ, thai phụ, béo phì
Các triệu chứng bao gồm:
•Bụng khó chịu, không ngon miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mệt, sút cân, khó thở
•Có thể tiến triển đến suy đa phủ tạng, hôn mê, tử vong
Xét nghiệm:
•Nồng độ lactic tăng
•Các xét nghiệm khác: áCPK, áLDH, áAST/ALT, albumin thấp, pH thấp hoặc bicarbonate

Nhiễm toan lắc-tic: Điều trị

Triệu chứng	Hành động
•Nồng độ axit lắc-tic <5mM •Không có hoặc triệu chứng nhẹ	Đổi thuốc NRTI (đổi d4T, AZT, ddI sang ABC hoặc TDF)
Nồng độ axit lắc-tic trong khoảng 5-10mM	Đổi NRTI như trên
•Nồng độ axít lactic >10mM •Hoặc triệu chứng nặng	•Nhập viện và điều trị hỗ trợ •Điều trị bằng riboflavin 50mg/ngày •Tất cả thuốc ARV nên dừng lại •Khi đã ổn định, khởi động lại các thuốc ARV sử dụng ABC hoặc TDF cộng với 3TC, hoặc dùng phác đồ ít NRTI

d4T – Xử trí tác dụng phụ

Độc tính	Hành động
•Bệnh lý thần kinh •Viêm tụy	Chuyển sang AZT hoặc TDF
Loạn dưỡng mỡ	Chuyển sang AZT hoặc TDF
Toan axit lắc-tic	•Chuyển sang TDF •Dùng AZT hoặc ABC nếu TDF không có sẵn hoặc chống chỉ định

AZT – Liều dùng và chống chỉ định

Liều người lớn	Viên 300 mg 2 lần/ngày
Dạng trình bày	•Viên rời •Kết hợp liều cố định: •AZT+3TC •AZT+3TC+NVP
Hạn chế thực phẩm	Không (thực phẩm có thể cải thiện tính dung nạp)
Chống chỉ định	•Hb < 80g/L •Không bao giờ cho cùng với D4T (đối kháng)

AZT – tác dụng phụ
Đau đầu, buồn nôn, chướng bụng, khó tiêu
Thiếu máu
Teo mỡ
Bệnh lý cơ ở đầu gân
Tăng sắc tố da (mặt)
Đổi màu móng
Nhiễm toan lactic (hiếm)

AZT – tác dụng phụ
Buồn nôn và nôn:
Phổ biến lúc bắt đầu điều trị
Cải thiện theo thời gian
Xử trí:
•Uống cùng thức ăn
•Thuốc chống buồn nôn
•Trà gừng

Đau đầu, mệt mỏi
Phổ biến lúc bắt đầu điều trị
Cải thiện theo thời gian
Xử trí:
•Paracetamol cho đau đầu

AZT – tác dụng phụ (1) Thiếu máu
Thiếu máu là tác dụng phụ thường gặp nhất dẫn đến việc dừng AZT
Hai khuôn mẫu:
•Giảm cấp tính Hgb sau vài tháng điều trị, đôi khi cần thiết phải truyền máu
•Giảm chậm Hgb, 0,5-1,0 g, sau nhiều tháng
Xử trí:
•Cần phải theo dõi công thức máu
•Chuyển AZT sang d4T/TDF nếu nặng
•Tránh dùng AZT nếu Hb < 80g/L

AZT – tác dụng phụ (3) Bệnh lý cơ
Yếu cơ đầu gần tiến triển
•Yếu và teo cơ đầu gần (chân > tay)
•Mềm cơ và đau cơ
•Không phát hiện về cảm giác, phản xạ nguyên vẹn
•↑ nồng độ men creatinine kinase
Xử trí:
•Ngừng AZT
•Đáp ứng với prednisone

AZT – Xử trí tác dụng phụ

Độc tính	Hành động
•Không dung nạp tiêu hóa dai dẳng •Nhiễm độc huyết nặng	• Chuyển sang TDF hoặc d4T
•Teo mỡ •Nhiễm toan lắc-tic	•Chuyển sang TDF

3TC – Liều dùng

Liều cho người lớn	150 mg 2 lần/ngày hoặc 300 mg 1 lần/ngày Giảm liều được khuyến cáo cho Clcr < 50 mL/phút
Dạng trình bày	Viên thành phần rời 150mg Thành phần của kết hợp liều cố định: •AZT + 3TC, AZT+3TC+NVP •d4T + 3TC, AZT+3TC+NVP
Hạn chế thực phẩm	Không

3TC – tác dụng phụ
Tác dụng phụ và độc tính:
•Dung nạp tốt
•Đau đầu, chóng mặt, khó chịu, mệt mỏi
•Phát ban/dị ứng (hiếm)
Tác dụng khác:
•Có hoạt tính chống lại viêm gan B
•Ngừng thuốc có thể gây vượng bệnh viêm gan B

Liều dùng TDF ở những người suy thận
TDF nên được kê đơn dựa vào độ thanh thải Creatinine (CrCl)
CrCl được đo bằng đơn vị mili lít/phút (ml/phút)
Giá trị bình thường:
•Nam: 97 to 137 ml/phút
•Nữ: 88 to 128 ml/phút

Độ thanh thải Creatinine (ml/phút) Và liều dùng TDF (TDF 300 mg)
	30 – 49 ml/phút	10 – 29 ml/phút	<10 ml/phút
	Hai ngày một lần	3- 4 ngày 1 lần hoặc 2 lần/tuần	Chống chỉ định

NVP – Liều dùng

Liều cho người lớn	Tăng dần liều: •200mg/ngày trong 2 tuần đầu •200mg/2 lần/ngày sau đó Nếu có phát ban xảy ra ở liều thấp, hoãn tăng dần liều trong 1 tuần
Hạn chế thực phẩm	Không

NVP – tác dụng phụ
Phát ban
Độc cho gan

NVP – Phát ban (1)
Tỉ lệ mắc:
25-37% bệnh nhân phát ban nhẹ
1-5% phải dừng NVP do phát ban
1% phát ban có độc gan hoặc các triệu chứng toàn thân
<1% bị Hội chứng Stevens Johnson
Yếu tố nguy cơ cho phát ban:
Nữ
Những tuần đầu điều trị
Số lượng CD4 > 250 đối với nữ, > 400 đối với nam

NVP – Phát ban (2)
Biểu hiện lâm sàng:
•Xuất hiện từ từ
•Bắt đầu ở thân; lan ra toàn bộ cơ thể (nếu nặng)
•Hay gặp nhất là xuất hiện sau 10 ngày nhưng thường xảy ra bất cứ thời điểm nào trong 4-6 tuần đầu
•Có thể nặng hơn sau khi tăng dần liều

Phát ban do NVP – Xử trí

Nhẹ hoặc vừa (Độ 1 – 2)	•Tiếp tục NVP •Hoãn tăng dần liều 1 tuần •Thuốc kháng histamine •Steroid không được chứng minh là có ích
Độ III hoặc độ I-II dai dẳng	•Thay thế NVP bằng EFV: 90% sẽ dung nạp EFV không có dị ứng
Độ IV	•Nhập viện, dừng tất cả các thuốc

Điểm thực hành: Cảnh báo bệnh nhân quay lại ngay nếu có xuất hiện phát ban và sau đó xem xét thường xuyên

NVP – Độc gan (1)
Các yếu tố nguy cơ:
•Các xét nghiệm chức năng gan > 2,5x ULN trước điều trị
•Phụ nữ có CD4 > 250
•Đàn ông có CD4 > 400
•Đồng nhiễm HBV và/hoặc HCV
Biều hiện lâm sàng:
•Sốt, khó chịu
•Có hoặc không có phát ban
•Các xét nghiệm chức năng gan cao
•Độc gan nặng xảy ra trên từ 2-4% số bệnh nhân điều trị bằng NVP

NVP – Độc gan (2)nKiểm tra chức năng gan:
•Sau 1 tháng ở tất cả các bệnh nhân
•Ở tất cả các bệnh nhân bị phát ban
•Ở tất cả các bệnh nhân có sốt hoặc bệnh
Xử trí:

Chức năng gan <5x giới hạn trên của bình thường (Độ 1- 2)	•Tiếp tục NVP •Theo dõi chức năng gan và các triệu chứng lâm sàng thường xuyên
Chức năng gan > 5x giới hạn trên của bình thường (Độ 3-4)	•Chuyển sang EFV nếu có sẵn •Chuyển lên tuyến cao hơn nếu không có

EFV – Liều dùng

Liều cho người lớn	600mg/ngày trước khi đi ngủ
Hạn chế thực phẩm	•Uống lúc đói hoặc với ăn nhẹ •Bữa ăn nhiều chất béo sẽ làm thuốc hấp thụ nhanh và làm tăng tác dụng phụ

EFV – tác dụng phụ (1)
Rối loạn tâm thần: trầm cảm, loạn thần, hưng cảm
Rối loạn giấc ngủ
Đau đầu, hoa mắt, chóng mặc
Phát ban, thường là nhẹ, tự hết
Tăng nồng độ lipid
Có khả năng gây quái thai trong thai kì đầu

EFV – tác dụng phụ (2)
Hệ thần kinh trung ương:
•Rối loạn giấc ngủ, giấc mơ sinh động, mất ngủ, chóng mặt, ngủ gà ngủ gật (> 50% số bệnh nhân)
•Đi không vững: Đặc biệt vào ban đêm
•Tiển triển:
Khởi phát 1 - 2 ngày
Đỉnh điểm 4 - 7 ngày
Hết sau 2 - 4 tuần

EFV – tác dụng phụ (3)
Phát ban:
•Thường nhẹ
•Hội chứng Stevens-Johnson << 1%
Độc gan:
•Ít hơn nhiều so với NVP
•An toàn cho bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan tăng, HBV và/hoặc HCV

EFV – tác dụng phụ (4)
Gây quái thai trong thai kỳ đầu:
•Tránh đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu các lựa chọn khác sẵn có
•Thử thai trước khi khởi động
•Bắt buộc tránh thai đối với những phụ nữ đang trong tuổi sinh đẻ
•Không bao giờ cho phụ nữ mang thai trong 12 tuần đầu của thai

Xử trí nhiễm độc - NNRTI

Độc tính	Hành động
NVP: phát ban nhẹ đến vừa, nhiễm độc gan (độ 1-3)	Chuyển sang EFV
NVP: phát ban nặng (độ 4)	Chuyển sang EFV, PI, hoặc TDF
NVP: nhiễm độc gan (độ 4)	Chuyển sang EFV, PI, hoặc TDF
EFV: các triệu chứng hệ TK trung ương nặng, kéo dài	Chuyển sang NVP, PI hoặc TDF

Dừng thuốc NNRTI
Với những bệnh nhân dùng một phác đồ chuẩn (2 NRTI + 1 NNRTI), dừng 3 thuốc cùng một lúc có thể dẫn đến kháng thuốc NNRTI

Nếu anh/chị cần dừng thuốc NNRTI
do độc tính hoặc bất dung nạp, anh/chị nên làm thế nào?

Làm thế nào dừng thuốc NNRTI? (1)
Nếu thay đổi NNRTI vì:
•Tác dụng phụ nhẹ (độ 1-2)
•Tương tác thuốc (RIF, điều trị Lao)
•Mang thai

Thì có thể dừng một thuốc NNRTI và bắt đầu thuốc khác ngày tiếp theo (thay từng thuốc)

Làm thế nào ngừng thuốc NNRTI ? (2)
Nếu ngừng thuốc NNRTI do nhiễm độc nặng hoặc dị ứng nặng
Thì ngừng các thuốc NNRTI và tiếp tục 2 thuốc NRTI trong 7 ngày
•Nếu cải thiện à thay một thuốc NNRTI hoặc PI khác
•Không cải thiện à ngừng 2 thuốc NRTIs và tiếp tục theo dõi. Khởi động lại ARV khi bệnh nhân ổn định lâm sàng

Các tác dụng phụ cộng thêm –Không chỉ có thuốc ARV

Tác dụng phụ	Thuốc
Phát ban	Cotrimoxazole, các thuốc Lao và NVP
Nhiễm độc gan	INH, RIF, PZA và NNRTI hoặc Pi
Suy tủy	AZT và Cotrimoxazole
Bệnh lý thần kinh ngoại biên	Isoniazid và d4T

TÁC DỤNG PHỤ CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV
Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV/AIDS ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ
HAI PHÁC ĐỒ D4T, 3TC, NVP VÀ D4T, 3TC, EFV

Lê Ngọc Diệp*, Cao Ngọc Nga**
TÓM TẮT

Mục tiêu nghiên cứu: Xác định tác dụng phụ của các thuốc ARV ở bệnh nhân điều trị hai phác đồ d4T + 3TC + NVP và d4T + 3TC + EFV.
Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt truờng hợp.
Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân nhiễm HIV ở giai đoạn AIDS. có chỉ định điều trị ARV một trong 2 phác đồ d4T + 3TC + NVP hoặc d4T + 3TC + EFV tại BV Bệnh Nhiệt Đới TPHCM từ tháng 12 năm 2006 đến tháng 8 năm 2007.
Kết quả nghiên cứu: Có 135 bệnh nhân AIDS (81,5% nam và 18,5% nữ) được chọn điều trị bằng ARV bằng một trong 2 phác đồ trên. Có 27 (20%) bệnh nhân đang điều trị lao, 18 (13,3%) bệnh nhân có tiền căn bị bệnh lao. Triệu chứng sốt xảy ra nhiều hơn ở những bệnh nhân sử dụng phác đồ 1a, ở phác đồ 1a tỷ lệ sốt là 17,2% trong khi ở phác đồ 1b tỷ lệ này là 2,8% (p < 0.05). Hai triệu chứng chóng mặt và mất ngủ lại xảy ra ở phác đồ 1b nhiều hơn phác đồ 1a, mất ngủ và chóng mặt ở phác đồ 1a lần lượt là 9,1% và 1%, trong khi triệu chứng này ở phác đồ 1b đều là 47,2% (p < 0.05). Các dị ứng da nặng như: đỏ da toàn thân, hội chứng Steven-Jonhson chỉ xảy ra ở phác đồ có NVP (phác đồ 1a), không thấy trường hợp nào ở phác đồ 1b.
ABSTRACT

THE ADVERSE EFFECTS OF ARV THAT ARE USED TO TREAT HIV/AIDS PATIENTS
IN TWO FORMULAS D4T, 3TC, NVP AND D4T, 3TC, EFV
Le Ngoc Diep, Cao Ngoc Nga
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 274 - 279
The objective of this study was to evaluate the adverse effects of ARV that are used to treat HIV patients in two formulas d4T + 3TC + NVP (1a) and d4T + 3TC + EFV (1b).
Study design: Cases series.
Subjects: The HIV patients that are in AIDS stage were treated by the fomula d4T + 3TC + NVP or d4T + 3TC + EFV at Hospital for Tropical Diseases, HCM city from December 2006 to August 2007.
Results: 135 AIDS patients (81,5% male and 18,5% female) were treated by one of two formulas. 27 (20%) patients were being treated for tuberculosis, 18 (13,3%) patients had a history of tuberculosis. Fever appearing in the group of patients treated by formula 1a was higher than the patients in group 1b 17,2% vs 2,8% (p<0,05), respectively. The symtoms: dizziness and insomnia were seen in group 1b more than group 1a (47,2%, 47,2% and 9,1%, 1% respectively) (p<0,05). The severe allergy symtoms: diffuse erythroderma, Stevens – Johnson syndrome only appeared in group 1a, not seen in group 1b.

MỞ ĐẦU

http://tcyh.yds.edu.vn/2009/2009%20P...s/image001.gif
Tác dụng phụ của các thuốc chống HIV (ARV) là một vấn đề sức khỏe rất được quan tâm. Bởi vì bên cạnh cải thiện chất lượng cuộc sống, các tác dụng phụ của ARV nhiều lúc làm ảnh hưởng đến tiến trình điều trị vì phải thay đổi phác đồ khi có tác dụng phụ hoặc làm ảnh hưởng đến việc tuân thủ của người bệnh, thậm chí làm có thể gây nguy hiểm đến tính mạng người bệnh như hội chứng Stevens – Johnson.
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả cũng như tác dụng phụ các của thuốc ARV trên bệnh nhân AIDS. Những công trình này cũng đã thống kê về tỷ lệ xuất hiện các tác dụng phụ và mức độ nặng nhẹ của các tác dụng này.
Tuy nhiên, tại Việt Nam 2 phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất cho bệnh nhân AIDS là d4T, 3TC, NVP và d4T, 3TC, EFV chưa được nghiên cứu nhiều về tác dụng phụ. Do đó, vấn đề xác định tác dụng phụ của 2 phác đồ này trên người Việt Nam là cần thiết nhằm cung cấp những thông tin giúp các thầy thuốc lâm sàng có kinh nghiệm trong điều trị ARV cho bệnh nhân Việt Nam bị AIDS.
Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu tổng quát

Xác định tác dụng phụ của các thuốc ARV ở bệnh nhân AIDS được điều trị hai phác đồ d4T + 3TC + NVP và d4T + 3TC + EFV.
Mục tiêu chuyên biệt

2.1. Xác định tác dụng phụ của ARV ở bệnh nhân AIDS điều trị hai phác đồ d4T + 3TC + NVP và d4T + 3TC + EFV.
2.2. Xác định tác dụng của ARV ở bệnh nhân điều trị phác đồ d4T + 3TC + NVP.
2.3. Xác định tác dụng phụ của ARV ở bệnh nhân điều trị phác đồ d4T + 3TC + EFV.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Mô tả hàng loạt trường hợp.
Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nhiễm HIV ở giai đoạn AIDS, có chỉ định điều trị ARV một trong 2 phác đồ d4T + 3TC + NVP (1a) hoặc d4T + 3TC + EFV (1b).
Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu bắt đầu từ tháng 12 năm 2006 đến tháng 08 năm 2007, tại phòng khám HIV của Khoa Khám Bệnh Theo Yêu Cầu và Phòng Khám của CDC, BV Bệnh Nhiệt Đới TP Hồ Chí Minh.
Tiêu chí chọn bệnh

Tiêu chí đưa vào

- Bệnh nhân bị nhiễm HIV ở giai đoạn AIDS ≥ 18 tuổi, có chỉ định ARV.
- Có hay không có lao phổi và viêm gan B, viêm gan C kèm theo ALT < 120 UI/L.
- Bắt đầu được điều trị bằng phác đồ: d4T + 3TC + NVP hoặc d4T + 3TC + EFV.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chí loại ra

- Bệnh nhân đã được điều trị trước đó với cùng công thức.
- Bệnh nhân không tuân thủ hoặc bỏ điều trị.
Phương pháp tiến hành

Bệnh nhân hội đủ tiêu chuẩn sẽ được đưa vào danh sách nghiên cứu. Trước khi được điều trị bằng thuốc ARV, bệnh nhân được tham vấn, nhân viên y tế sẽ hướng dẫn bệnh nhân cách tuân thủ điều trị, các lợi ích của việc điều trị bằng thuốc ARV và các khó khăn gặp phải khi điều trị, các tác dụng phụ của thuốc và nên làm gì khi gặp các bất lợi này.
Sau khi được tham vấn đầy đủ, bệnh nhân được kiểm tra kiến thức về việc tự bảo vệ mình và tránh lây lan cho cộng đồng, lợi ích, các vấn đề có thể gặp khi sử dụng ARV và thời gian uống thuốc. Khi bệnh nhân vượt qua được kỳ kiểm tra sẽ được khám lâm sàng đầy đủ, đo chiều cao, cân nặng hỏi các triệu chứng cơ năng, tiền căn mắc bệnh lao hoặc đang điều trị lao, tiền căn dị ứng, yếu tố nguy cơ nhiễm HIV, khám thực thể để ghi nhận các triệu chứng tương tự như tác dụng phụ của thuốc ARV để làm bằng chứng loại trừ những triệu chứng này khi ghi nhận tác dụng phụ của thuốc sau điều trị.
Bệnh nhân được tiến hành làm các xét nghiệm cận lâm sàng trước khi tiến hành điều trị. Các xét nghiệm gồm: công thức máu, số lượng TCD4, men gan (ALT, AST), các dấu ấn nhiễm siêu vi viêm gan B và C (HBsAg và antiHCV), chụp X quang phổi, sinh thiết hạch (nếu các triệu chứng trên lâm sàng nghi ngờ có mắc lao).
Sau đó, nếu đủ tiêu chuẩn sử dụng thuốc, bệnh nhân sẽ được cấp thuốc một trong 2 phác đồ trên.
Bệnh nhân sẽ được hẹn tái khám để đánh giá tình trạng lâm sàng và ghi nhận các tác dụng phụ của thuốc xảy ra trong thời gian điều trị. Trong vòng 4 tuần đầu, bệnh nhân sẽ được thăm khám mỗi tuần 1 lần, trong 4 tuần kế tiếp bệnh nhân sẽ được thăm khám mỗi 2 tuần 1 lần. Tổng cộng 6 lần theo dõi.
Bệnh nhân sẽ được thử lại AST và ALT trong tuần thứ 4 sau điều trị ARV để đánh giá xem có xảy ra tình trạng viêm gan do ARV hay không.
Thu thập và phân tích số liệu

Mỗi bệnh nhân sẽ có một bộ hồ sơ theo dõi từ lúc bắt đầu đến lúc kế thúc.

Phân tích số liệu

- Số liệu xử lý bằng hệ thống phần mềm xử lý thống kê SPSS phiên bản 11.5 for Windows.
- Các biến số được tính theo tỷ lệ phần trăm.
- Phép kiểm chi bình phương (χ2) có hay không hiệu chỉnh Fisher’s (Fisher’s exact test) dùng cho mẫu nhỏ để so sánh các tỷ lệ.
- Tỷ số chênh (OR) và khoảng tin cậy 95% (KTC 95%) cũng được đánh giá để ghi nhận mức độ tương quan. Giá trị p được xem có ý nghĩa thống kê ở mức < 0,05.
KẾT QUẢ

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Từ tháng 12/2006 đến 8/2007, tại phòng khám HIV Bệnh Viện Nhiệt Đới, TPHCM có 135 bệnh nhân AIDS được điều trị bằng ARV theo 2 phác đồ trên, chúng tôi ghi nhận được một số đặc điểm sau:
Trong những bệnh nhân tham gia nghiên cứu nam giới chiếm ưu thế: 110 trường hợp (81,5%), nữ có 25 trường hợp (18,5%).
Trong 135 bệnh nhân này, số bệnh nhân không mắc bệnh lao 90 trường hợp (66,7%), đang điều lao trị 27 trường hợp (20%) và 18 (13,3%) bệnh nhân có tiền căn mắc bệnh lao.
Có 68 bệnh nhân (50,4%) nhiễm viêm gan C và 8 bệnh nhân (5,9%) đồng nhiễm viêm gan B. Chỉ có 52 bệnh (38,8%) không có biểu hiện nhiễm HBV hoặc HCV.
Tác dụng phụ của thuốc ARV chung ở 2 phác đồ

Bảng 1: Tác dụng phụ của ARV chung cho 2 phác đồ 1a và 1b


Tác dụng phụ
Số trường hợp n
Tỷ lệ %

Toàn thân	77	57
Mệt mỏi	33	24,5
Mất ngủ	26	19,2
Triệu chứng sốt	18	13,3
Sốt	9	6,7
Sốt, ớn lạnh	6	4,4
Sốt, lạnh run	3	2,2
Sốc phản vệ	0	0,0
Da	31	22,9
Nổi mẫn da khu trú	22	16,3
Đỏ da toàn thân	6	4,4
Hội chứng Steven-Johnson	3	2,3
Tiêu hóa	95	70,4
Chán ăn	32	23,7
Buồn nôn	33	24,5
Nôn	10	7,4
Đau bụng	12	8,9
Tiêu chảy	8	5,9
Gan	15	11,1
Vàng mắt vàng da	4	3,0
Tăng men gan (ALT, AST, GGT)	15	11,1
Thần kinh	78	57,7
Đau đầu	34	25,2
Chóng mặt	18	13,3
Tê tay chân	13	9,6
Tạm ngưng ARV hoặc đổi phác đồ khác	13	9,6

Tác dụng phụ của thuốc xuất hiện theo thời gian

Bảng 2: Tác dụng phụ của ARV chung cho 2 phác đồ 1a và 1b theo thời gian

Tác dụng phụ	Thời gian xảy ra
4 tuần đầu n, %	4 tuần saun,%	P	OR
Toàn thân
Mệt mỏi	29 (21,5)	4 (3)	0,00	4,6 (1,8 - 11,5)
Mất ngủ	25 (18,7)	1 (0,7)	0,00	14,3 (2 - 98)
Triệu chứng sốt	18 (13,3)	0 (0)	0,00	10,1 (1,5 - 68,6)
Sốt	9 (6,7)	0 (0)	0,02	5,2 (0,8 - 33,2)
Sốt, ớn lạnh	6 (4,4)	0 (0)	0,013	3,6 (0,6 - 22)
Sốt, lạnh run	3 (2,2)	0 (0)	0,082	2 (0,4 - 11)
Da
Nổi mẫn da khu trú	22 (16,3)	0 (0)	0,00	12,5 (1,8 - 85)
Đỏ da toàn thân	6 (4,4)	0 (0)	0,013	3,6 (0,6 - 22)
Steven-Johnson	3 (2,3)	0 (0)	0,156	1,5 (0,3 - 7,5)
Tiêu hóa
Chán ăn	24 (17,8)	8 (5,9)	0,03	2,1 (1,2 - 4)
Buồn nôn	29 (21,5)	4 (3)	0,00	4,6 (1,8 - 11,5)
Nôn	9 (6,7)	1 (0,7)	0,01	5,2 (0,8 - 33)
Đau bụng	12 (8,9)	0 (0)	0,00	6,8 (1 - 44,7)
Tiêu chảy	8 (5,9)	0 (0)	0,004	4,5 (0,7 - 29,4)
Gan
Vàng mắt vàng da	4 (3)	0 (0)	0,044	2,5 (0,4 - 14,7)
Thần kinh
Đau đầu	34 (25,2)	0 (0)	0,00	20 (2,9 - 183,2)
Chóng mặt	18 (13,3)	0 (0)	0,00	10,1 (1,5 - 68,6)
Tê tay chân	8 (5,9)	5 (3,7)	0,394	1,3 (0,7 -2,6)
Tạm ngưng ARV	13 (9,6)	0 (0)	0,00	7,3 (1,1 - 48,6)

Tác dụng phụ của ARV theo từng phác đồ

Bảng 3: Tác dụng phụ củA ARV theo từng phác đồ hoặc 1a hoặc 1b


Tác dụng phụ
Công thức 1a,n = 99
Công thức 1b,n =36
P
OR

Toàn thân
Mệt mỏi	23 (23,2)	10 (27,8)	0,587	1,3 (0,5 - 3)
Mất ngủ	9 (9,1)	17 (47,2)	0,00	8,9 (3,5 – 23,1)
Triệu chứng sốt	17 (17,2)	2 (2,8)	0,03	0,1 (0,1 - 1)
Sốt	9 (9,1)	0 (0)	0,061	0,7 (0,6 – 0,8)
Sốt, ớn lạnh	5 (5,1)	1 (2,8)	0,571	0,5 (0,1 – 4,8)
Sốt, lạnh run	3 (3)	0 (0)	0,291	0,7 (0,7 – 0,8)
Da	24 (24,5)	6 (16,7)	0,336	0,6 (0,2 – 1,7)
Nổi mẫn da khu trú	16 (16,2)	6 (16,7)	0,962	1 (0,4 – 2,9)
Đỏ da toàn thân	6 (6,1)	0 (0)	0,129	0,7 (0,6 – 0,8)
Steven-Johnson	3 (3)	0 (0)	0,388	0,7 (0,7 – 0,8)
Tiêu hóa
Chán ăn	25 (25,3)	7 (19,4)	0,483	0,7 (0,3 – 1,8)
Buồn nôn	26 (26,2)	7 (19,4)	0,415	0,68 (0,3 – 1,7)
Nôn	7 (7,1)	3 (8,3)	0,804	1,2 (0,3 – 4,9)
Đau bụng	9 (9,1)	3 (8,3)	0,891	0,9 (0,2 – 3,6)
Tiêu chảy	4 (4)	4 (11,1)	0,124	3 (0,7 – 12,6)
Gan
Vàng mắt vàng da	2 (2)	2 (5,6)	0,284	2,9 (0,9 - 21)
Tăng men gan (ALT, AST)	9 (9,1)	6 (16,7)	0,215	2 (0,7 – 6,1)
Thần kinh
Đau đầu	22 (22,2)	12 (33,4)	0,188	1,8 (0,8 – 4,1)
Chóng mặt	1 (1)	17 (47,2)	0,00	87,7 (11 - 699)
Tê tay chân	9 (9,1)	4 (11,1)	0,725	1,3 (0,4 – 4,3)
Tạm ngưng ARV	11 (11,1)	2 (5,6)	0,169	0,3 (0 - 2)

BÀN LUẬN

Tác dụng phụ của thuốc ARV ở 2 phác đồ

135 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, trong quá trình theo dõi 8 tuần từ khi bắt đầu điều trị ARV, 91 bệnh nhân (67,4%) có ít nhất một tác dụng phụ (hơn 2/3 số bệnh nhân tham gia nghiên cứu).
Theo Bonfanti P, Duran S, Fellay J, Menezes de Páudua và cộng sự, trong các tác dụng phụ thường gặp của ARV, tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thường gặp nhiều hơn cả(1,6,7,9).
Trong nghiên cứu này, xét về tác dụng phụ của ARV cho tất cả các bệnh nhân điều trị ở hai phác đồ 1a và 1b, tác dụng phụ thường gặp nhất là mất ngủ, mệt mỏi, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau đầu, biểu hiện dị ứng da chiếm tỷ lệ từ 19,2% tới 24,5%, trong đó các triệu chứnG thuộc về tiêu hóa nói chung chiếm tỷ lệ cao nhất (70,4%).
Theo y văn, dị ứng da xảy ra ở các thuốc ARV thuộc nhóm NNRTIs chiếm tỷ lệ từ 10% tới 20%(9). Trong đó các dị ứng da từ nhẹ tới vừa chiếm khoảng 16%, các dị ứng nặng như hội chứng Stevens – Johnson chiếm từ 1% tới 6,5%. Các biểu hiện dị ứng da thường xuất hiện trong vòng vài tuần đầu sau khi điều trị(8).
Trong nghiên cứu này kết quả tương tự y văn. Các triệu chứng về da xảy ra ở 31 bệnh nhân (22,9%). Trong đó nổi mẩn da khu trú chiếm ưu thế với 22 bệnh nhân (16,3%), hội chứng Stevens – Johnson có 3 bệnh nhân (2,3%).
Số bệnh nhân phải tạm ngưng điều trị do tác dụng phụ là 13 bệnh nhân chiếm 9,6%. Những bệnh nhân phải tạm ngưng điều trị là do hội chứng Steven – Johnson, viêm gan.
Các triệu chứng mệt mỏi, mất ngủ, đau đầu, chán ăn, buồn nôn là những tác dụng phụ chiếm tỷ lệ cao, nhưng không có trường hợp nào phải ngưng điều trị do tác dụng phụ này. Tuy nhiên đây là các tác dụng phụ gây khó chịu cho bệnh nhân và do đó có thể làm cho bệnh nhân không tuân thủ điều trị.
Tác dụng phụ theo thời gian

Tác dụng phụ của thuốc ARV hầu như xảy ra chủ yếu trong 4 tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị. Đặc biệt, triệu chứng đau đầu xảy ra trong 4 tuần đầu cao hơn 20 lần so với 4 tuần sau (p=0,000).
Các biểu hiện toàn thân như mệt mỏi, mất ngủ và sốt trong 4 tuần đầu lần lượt là 21,5%, 18,7% và 13,3% trong khi đó ở 4 tuần sau chỉ là 4%, 0,7% và 0%, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Các triệu chứng này ở 4 tuần sau cao hơn 4 tuần đầu theo thứ tự là 4,6 lần, 14,3 lần và 10,1 lần.
Triệu chứng mất ngủ xảy nhiều trong vòng 4 tuần đầu có thể đó thực sự là tác dụng phụ của thuốc, cũng có thể là do tâm lý bất ổn của bệnh nhân. Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân được tư vấn về lợi ích và các tác dụng phụ có thể xảy ra trong thời gian đầu và tác dụng phụ khi điều trị lâu dài. Vì vậy có thể làm cho bệnh nhân lo lắng trong thời gian bắt đầu điều trị và gây ra tình trạng mất ngủ.
Các biểu hiện dị ứng da trong nghiên cứu này chỉ thấy xảy ra trong vòng 4 tuần đầu sau khi điều trị ARV và nguy cơ xảy ra các dị ứng da trong 4 tuần đầu gấp từ 1,5 tới 12,5 lần 4 tuần sau.
Ngoài ra các biểu hiện ở đường tiêu hóa và biểu hiện thần kinh đều xảy ra trong vòng 4 tuần đầu sau điều nhiều hơn hẳn 4 tuần sau và đều có ý nghĩa thống kê.
Cho nên cần quan tâm nhiều đến các tác dụng phụ trong vài tuần đầu sau khi điều trị ARV do khả năng xảy ra các tác dụng phụ trong vài tuần đầu cao.
Tác dụng phụ theo công thức điều trị

Trong 135 bệnh nhân được theo dõi trong nghiên cứu này, có 99 bệnh nhân được điều trị bằng công thức 1a, 36 bệnh nhân được điều trị bằng công thức 1b.
Ta thấy có sự khác biệt rõ rệt về biểu hiện của tác dụng phụ chóng mặt, mất ngủ và triệu chứng sốt (gồm sốt, sốt kèm ớn lạnh, sốt kèm lạnh run) ở hai nhóm bệnh nhân này.
Triệu chứng chóng mặt ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng công thức 1a là 1% trong khi ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng công thức 1b thì triệu chứng này gặp ở 47,2% (p<0,05).
Triệu chứng mất ngủ ở nhóm điều trị công thức 1a là 9.1% và ở nhóm điều trị công thức 1b là 47,2% (p<0,05).
Ở nhóm điều trị bằng công thức 1b có biểu hiện triệu chứng sốt là 2,8%, trong khi ở nhóm điều trị bằng công thức 1a triệu chứng này là 17,2% (p < 0,05).
Tuy biểu hiện dị ứng da tương đối giống nhau ở cả hai phác đồ điều trị, nhưng ta thấy rằng các biểu hiện dị ứng da nặng như: đỏ da toàn thân và hội chứng Steven – Johnson chỉ xảy ra ở những bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 1a. Tỷ lệ bệnh nhân bị dị ứng da nặng ở phác đồ 1a là 10% so với phác đồ 1b là 0%, p = 0,05. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê có thể là do số bệnh nhân đưa vào nghiên cứu chưa đủ lớn.
Theo nghiên cứu của AK Patel, tỷ lệ bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 1a bị dị ứng da cao hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng phác 1b (6,6% so với 2,32%) và rối loạn về thần kinh như chóng mặt thì nhóm bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 1a thấp hơn hẳn so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 1b (0,93% so với 20,15%).
Kết quả này cũng tương tự như nghiên cứu của chúng tôi và giống như mô tả tác dụng phụ trong một số y văn khác(2,5,8).
Tuy nhiên, có một điểm khác biệt giữa nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu của AK Patel. Trong nghiên cứu của AK Patel, tác dụng phụ viêm gan ở những bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 1a nhiều hơn phác đồ 1b (3,2% so với 0%) giống như mô tả trong y văn(3,4,5,8). Trong khi nghiên cứu của chúng tôi thì ngược lại, tỷ lệ bệnh nhân tăng men gan ở bệnh nhân được điều trị ở phác đồ 1b lại nhiều hơn bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ 1a (16,7% so với 9,1%).
Sự khác biệt này là do trong nghiên cứu của chúng tôi có tới 50% bệnh nhân điều trị bằng phác đồ 1b đang điều trị cùng lúc với lao. Trong khi đó ở phác đồ 1a chỉ có 8,1% bệnh điều trị cùng lúc với lao. Do tác dụng phụ của ARV và thuốc chống lao xảy ra cùng lúc nên giải thích được tại sao trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân có tăng men gan lại cao ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ 1b.
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F et al (2000), Incedence of adverse reactions in HIV patients treated with protease inhibitors: a cohort study, Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 23: 236-245.
2. Brunton LL., Lazo JS, Parker KL., (2006), Goodman and Gilman's the Pharmacological basis of Therapeutics- 11th Ed: Chapter 50 antiretroviral agents and treatment of HIV infection, McGraw-Hill.
3. Calmy A, Hirschel B, Cooper DA, Carr A (2007), “Clinical update: adverse effects of antiretroviral therapy”, The Lancet 370: 12-14.
4. de Pádua M, César, Bonolo, Acurcio and Guimarães (2006), High incidence of adverse reaction to initial antiretroviral therapy in Brazil, Brazilian Journal of Medical and Biological Research 39: 495-505.
5. Dolin R, Masur H, Saag MS. (2003), AIDS therapy, Churchill Livingstone 2:21-263.
6. Duran S, Spire B, Raffi Fetal (2001), Self reported symptoms after initiation of a protease inhibitor in HIV infected patients and their impact on adherence to HAART, HIV Clinical Trial 2: 38-45.
7. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B et al (2001), Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study, Lancet 358: 1322-1327.
8. Montessori V, Press N, Harris M, Akagi L, Montaner JSG (2004), Adverse effects of antiretroviral therapy for HIV infection, CMAJ 170(2):229-38.
9. Patel AK, Pujari S, Patel K, Patel J, Shah N, Patel B, Gupte N (2006), Nevirapine Versus Efavirenz Based Antiretroviral Treatment in Naive Indian Patients: Comparison of Effectiveness in Clinical Cohort, JAPI 54:915-1