Thảo luận thất bại điều trị và kháng thuốc phác đồ bậc 1

[songchungvoi_HIV]

Hỏi Đáp về Kháng Thuốc




HỎI ĐÁP VỀ KHÁNG THUỐC HIV
Mục tiêu của điều trị HIV là gì? Mục tiêu của điều trị HIV là giữ gìn cho bạn được khỏe mạnh bằng ba vịêc sau đây:

1. Hạ thấp số lượng vi rút trong máu.
   
2. Tăng cao số lượng tế bào CD4
   
3. Giảm thiểu nguy cơ phát triển kháng thuốc bằng cách giữ cho việc điều trị đạt hiệu quả càng lâu càng tốt.

Kháng thuốc là gì?

Kháng thuốc là hiện tượng mà vi rút HIV trong máu bạn biến đổi theo cách nào đó làm cho một hay tất cả các thuốc bạn đang dùng không còn tác dụng mong muốn. Khi HIV đã kháng với một thuốc nào đó, thì thuốc đó không còn hiệu quả và bạn phải chuyển sang dùng thuốc khác. Tuy nhiên, để thực sự hiểu rõ kháng thuốc bạn cần biết nó xảy ra theo cách nào.

HIV là một vi rút có thể sinh sản ra các bản sao của nó rất nhanh. Thông thường, các bản sao trông giống hệt vi rút ban đầu. Nhưng cũng có khi, vi rút “con” khác với vi rút “mẹ” ở vài điểm nào đó. Sự thay đổi này gọi là đột biến. Vài đột biến hầu như không ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc. Trong khi đó, có một số đột biến quá khác biệt làm cho thuốc không thể nhận ra vi rút. Do đó thuốc không thể tấn công lên vi rút được nữa. Lúc này virus được xem là KHÁNG THUỐC.

Tại sao kháng thuốc làm thuốc mất tác dụng?

Muốn có tác dụng thuốc cần phải gắn vào vi rút. Tuy nhiên, nếu đột biến quá khác biệt làm thuốc không nhận ra vi rút, và do đó không thể tấn công lên vi rút được nữa. Lúc này vi rút đã kháng thuốc, các vi rút kháng thuốc sẽ sinh sản ra nhiều bản sao vi rút kháng thuốc khác. Khi số lượng vi rút kháng thuốc tăng lên, thuốc mất dần tác dụng trong việc duy trì số lượng vi rút trong máu ở mức thấp và tế bào CD4 ở mức cao.

Tại sao kháng thuốc xãy ra?

Nếu bạn không uống thuốc đều đặn như bác sĩ đã kê toa, nồng độ thuốc trong máu bạn có thể không đủ để giữ số lượng vi rút trong máu thấp. Đây là cơ hội cho vi rút nhân lên tạo ra hàng triệu bản sao. Càng nhiều bản sao được tạo ra, càng xuất hiện nhiều đột biến. và đột biến làm cho vi rút quá khác biệt khiến thuốc không nhận ra và không thể tân công lên vi rút được.

Ngòai ra có những cách khác làm cho HIV trở nên kháng thuốc. Đôi khi, mặc dù bạn tuân thủ điều trị đúng như chỉ dẫn của bác sĩ, những thuốc bạn đang dùng có những cơ hội khác gây đột biến. hãy tham vấn với bác sĩ của bạn về thuốc để hạn chế xuất hiện kháng thuốc.
Tôi có thể nhận biết kháng thuốc khi nó xãy ra?

Bạn cần hiểu rằng khi nói đến kháng thuốc thì chính là do vi rút trong máu của bạn đã kháng với lọai thuốc mà bạn đang uống hay đã uống. Trong giai đọan sớm của kháng thuốc, bạn có thể không cảm nhận được bất cứ thay đổi nào về triệu chứng bên ngòai. Dù bạn không nhận ra, nhưng các thuốc đã dần mất đi tác dụng làm cho số lượng vi rút HIV trong máu tăng lên dần. Trong khi đó, số lượng tế bào CD4 có thể chưa giảm ngay, nhưng theo thời gian sẽ giảm dần, dẫn đến tình trạng sức khỏe của bạn ngày càng xấu đi.

Để theo dõi điều trị và phát hiện sớm kháng thuốc xãy ra, bác sĩ của bạn sẽ theo dõi định kỳ một số xét nghiệm dưới đây. Tùy theo kết quả xét nghiệm và tiêu chuẩn chẩn đóan kháng thuốc theo hướng dẫn điều trị của quốc gia mà bác sĩ của bạn sẽ có kế họach duy trì hay thay đổi phác đồ điều trị để đạt hiệu quả tốt nhất.

1. Xét nghiệm đo tải lượng vi rút (viral load): kiểm tra xem bao nhiêu bản sao HIV (copies) trong máu của bạn:
§ Tải lượng vi rút thấp: hoặc quá thấp dưới ngưỡng phát hiện (undetectable) – có nghĩa là số lượng vi rút trong máu bạn rất thấp và thuốc đang chiến thắng trong cuộc chiến chống lại HIV.
§ Tải lượng vi rút cao (hoặc tăng lên sau mỗi đợt xét nghiệm) có thể một trong hai khả năng: (1) HIV đang chiến thắng trong cụôc chiến và thuốc mà bạn đang uống không còn tác dụng, HOẶC (2) bạn không uống thuốc đúng cách.
2. Xét nghiệm số lượng tế bào CD4: nếu CD4 của bạn đang giảm dần, đó là dấu hiệu HIV đang bắt đầu chiến thắng trong việc giữ cho bạn được khỏe mạnh.
3. Xét nghiệm định gen kháng thuốc: kiểm tra xem HIV đã đột biến chưa, hoặc nó đang họat động theo một cách khác trước đó.

Tôi có thể bị nhiễm vi rút KHÁNG THUỐC ngay từ đầu không?

Có. Không phải mọi vi rút HIV đều như nhau. Bạn có thể bị nhiễm từ người nào đó đã mang sẵn dòng vi rút KHÁNG THUỐC. Lúc này, sự lựa chọn thuốc khi khởi đầu điều trị có thể bị hạn chế rất nhiều.

Một người HIV dương tính vẫn có thể bị “tái nhiễm” dòng KHÁNG THUỐC khác. Đó là lý do vì sao mọi người cần quan hệ tình dục an toàn mặc dù cả 2 bạn tình đều là người đã nhiễm HIV. Điều này có nghĩa cần phải sử dụng bao cao su khi quan hệ. Ngoài ra, không được dùng kiêm tiêm chung cũng như không dùng chung mực và kim khi xăm.

Có thể loại bỏ được KHÁNG THUỐC khi nó đã xảy ra?

Không. Như chúng ta đã biết, mục tiêu điều trị là lựa chọn kết hợp thuốc nào có khả năng duy trì sức khỏe tốt trong thời gian dài. Thông thường, kết hợp thuốc đầu tiên là cơ hội tốt nhất trong việc xác định một phác đồ bền vững lâu dài. Nếu HIV kháng với các thuốc ban đầu, phác đồ thứ 2 được lựa chọn để có hiệu quả điều trị tốt nhất có thể.

Vì bạn không thể sửa chữa gì khi KHÁNG THUỐC đã xảy ra, điều quan trọng là phải hạn chế đừng cho nó xuất hiện.

Kháng chéo là gì?

Khi mà HIV kháng với một thuốc nào đó, kháng chéo có thể làm cho những thuốc khác “cùng nhóm” tuy chưa từng được bạn uống cũng bị kháng theo. Bởi vì những thuốc “cùng nhóm” chống lại HIV theo một cách giống nhau. Vì vậy, kháng chéo làm mất đi rất nhiều lựa chọn thuốc trong tương lai. Một yếu tố rất quan trọng là cần làm giảm khả năng nhân lên bản sao của chính các vi rút đã KHÁNG THUỐC.


Thuốc điều trị HIV cần được dùng kết hợp để đạt được hiệu quả cao nhất. Không có thuốc nào dùng đơn độc có thể hạn chế được khả năng xuất hiện của KHÁNG THUỐC. Một kết hợp các thuốc của hai “nhóm” khác nhau thường tốt hơn trong việc ngăn xuất hiện KHÁNG THUỐC so với chỉ dùng cùng một “nhóm”. Các nhân viên y tế sẽ chỉ dẫn cho bạn những thuốc có thể hạn chế KHÁNG THUỐC.

Tại sao tôi phải uống thuốc điều đặn như bác sĩ kê toa?

Vi rút HIV sinh sản rất nhanh. Nếu bạn quên một liều, nồng độ thuốc trong máu bị giảm xuống. Nếu lượng thuốc trong máu giảm xuống dưới một mức nào đó, HIV có thể tạo ra nhiều bản sao hơn. Càng nhiều bản sao được tạo ra, càng nhiều đột biến xuất hiện và có thể tiến triển đến KHÁNG THUỐC.

Để đảm bảo lúc nào bạn cũng có đủ thuốc trong máu để chống lại HIV, bạn cần phải luôn luôn uống thuốc điều đặn chính xác như bác sĩ của bạn đã kê toa. Ví dụ, bác sĩ dặn bạn uống thuốc 2 lần mỗi ngày vào bữa ăn lúc 7 giờ sáng và 7 giờ tối. Bạn phải làm đúng như vậy, và tiếp tục làm như vậy mỗi ngày.

Nếu bạn không hiểu rõ về cách uống thuốc, hãy hỏi bác sĩ của bạn, tư vấn viên hay những dược sĩ đã được đào tạo về thuốc điều trị HIV.

Tôi có thể làm gì khác nữa để hạn chế sự xuất hiện kháng thuốc?

Bạn có vai trò quan trong nhất trong việc ngăn ngừa KHÁNG THUỐC xảy ra. Những điểm cần lưu ý chính:

• Uống thuốc đúng: đúng như bác sĩ kê toa. Đúng thuốc, đúng liều, đúng giờ…Điều này rất khó khăn, nhưng bạn có thể làm được.
• Tìm hiểu về các thuốc mà bạn đang dùng: Lựa chọn các thuốc tốt hơn trong việc ngăn ngừa KHÁNG THUỐC.
• Luôn lập kế họach trước: mỗi ngày, cần nghĩ trước xem mình sẽ đi đâu và sẽ làm gì. Quên mang thuốc theo là nguyên nhân bỏ liều thuốc của nhiều bệnh nhân. Do đó, cần có những yếu tố nhắc nhở việc mang thuốc theo và uống thuốc.
• Luôn nhớ rằng: KHÁNG THUỐC làm giảm đi số lưa chọn thuốc sau này của bạn.
• Bạn có thể cùng bác sĩ của mình lựa chọn những thuốc ít viên hơn, liều thấp hơn, tác dụng phụ ít hơn để có thể giảm khả năng KHÁNG THUỐC.
• Xây dựng đội ngũ hỗ trợ: nhờ vài người bạn hay thành viên trọng gia đình mà bạn tin cậy để giúp nhắc nhở bạn uống thuốc. Thường xuyên trò chuyện cởi mở với nhân viên y tế để có sự giúp đỡ.
  
• Giữ vững tinh thần: Suy nghĩ tích cực và tránh căng thẳng giúp bạn uống thuốc đúng cách. Nếu bạn đã quên một liều, đừng nản chí! Hãy học từ những lỗi mình đã mắc để làm tốt hơn.

Với những thuốc hiện có, thành công điều trị lâu dài là điều hoàn toàn có thể đạt được. Những thuốc mới đang được nghiên cứu. Bạn cùng bác sĩ của mình cần lựa chọn thuốc sao có thể duy trì hiệu quả và bền vững.

Bs. Hùynh Thu Thủy

[songchungvoi_HIV]

Kháng thuốc ARV
HAIVN
Chương trình AIDS
của Đại học Y Harvard tại Việt Nam
2 Mục tiêu học tập
Kết thúc bài này học viên có khả năng:

• Giải thích được HIV phát sinh đề kháng như thế nào
• Mô tả được các yếu tố làm gia tăng nguy cơ kháng thuốc của HIV
• Nêu được các loại xét nghiệm kháng thuốc
• Giải thích được các số liệu về kháng thuốc tại Việt Nam

3 Vòng đời của HIV
HIV là một “retrovirus” (retro:ngược)

• Sao chép từ ARN thành ADN nhờ“enzyme sao chép ngược”
• ADN tạo thành sẽ tích hợp vào gen của tế bào chủ (tế bào lympho T)
• Virus HIV mới sẽ được tạo ra nhờ phức hợp ADN này

4 Vòng đời của HIV & Thuốc ARV
Ức chế
Protease
(9)
Ức chế hòa
màng/xâm nhập(2)
Ức chế tích hợp (1)
Ức chế men
sao chép
ngược
(11)
Source:wires.wiley.com-2010
5 Sự kháng thuốc của HIV:
Giới thiệu

• Men sao chép ngược của HIV không có khả năng sửa lỗi nên rất dễ dẫn đến đột biến
• Các đột biến của HIV xẩy ra tự nhiên trong quá trình nhân lên của HIV
• Đột biến của virus có thể gây ra đềkháng
• HIV “đề kháng” với một thuốc nếu nó vẫn nhân lên trong khi bệnh nhân đang dùng thuốc đó

6 HIV phát sinh kháng thuốc
như thế nào?(1)

• Dùng thuốc kháng retrovirus chưa đủmạnh sẽ tạo ra áp lực sinh sản chọn lọc các chủng đề kháng
• Chỉ những chủng đề kháng mới tiếp tục sản sinh, rồi trở thành chủng HIV ưu thếtrong cơ thể bệnh nhân

7 HIV phát sinh kháng thuốc
như thế nào?(2)
8 HIV phát sinh kháng thuốc
như thế nào?(3)
Thay đổi nồng độ thuốc trong máu trong khi điều trị
Nồng độ thuốc trong máu
Giới hạn dưới của nồng độ thuốc hữu hiệu trong máu
Uống thuốc đều
HIV hoang dại
HIV kháng thuốc
Quên dùng
thuốc
9Thời gian HIV phát sinh kháng thuốc
như thế nào?(4)
Nồng độ thuốc không đủ

[songchungvoi_HIV]

Virus nhân lên
khi có mặt thuốc
Virus kháng thuốc
Tuân thủ kém
Các vấn đề xã hội/cá nhân
Vấn đề về phác đồ
Độc tính
Thuốc hiệu lực kém
Liều sai
Cấu trúc di
truyền bệnh nhân
Hấp thu kém
Thanh thải nhanh
Hoạt hóa kém
Tương tác thuốc
10 Xét nghiệm kháng thuốc:
Các loại xét nghiệm kháng thuốc

Xét nghiệm kiểu gen:

• tìm kiếm các đột biến đặc hiệu có thể gây kháng thuốc

Xét nghiệm kiểu hình:

• đo lường khả năng sinh trưởng của virus trong môi trường có các nồng độ thuốc ARV khác nhau

11 Xét nghiệm kiểu gen: Hạn chế(1)

• Bệnh nhân phải đang dùng thuốc ARV tại thời điểm làm xét nghiệm
• Xét nghiệm chỉ phát hiện các đột biến xuất hiện ở ≥ 20% lượng vi rút lưu hành
• Tải lượng virus phải > 1.000 bản sao/ml

12 Xét nghiệm kiểu gen: Hạn chế(2)
Sự trở lại của vi rút hoang dại sau khi dừng ARV
HIV hoang dại

HIV kháng thuốc

Dừng HAART
Vi rút bùng phát
13 Xét nghiệm kiểu gen:
Mã di truyền (1)

• Mã di truyền của virus mẫu được so sánh với virus typ hoang dại
• Mã di truyền là một chuỗi dài các phân tử được gọi là nucleotid
• Mỗi nhóm 3 nucleotid (được gọi là bộba mã hóa) xác định một axít amincụ thể dùng để tạo nên virus mới

14 Xét nghiệm kiểu gen:
Mã di truyền (2)
Bộ ba mã hóa
Nucleotid
Axit amin
AAA ATG AGC
Lys
Met
Ser
Mã di truyền

[songchungvoi_HIV]

Xét nghiệm kiểu gen:
Đột biến (1)

• Các đột biến được mô tả bằng kết hợp các chữ và số như: M184V = kháng 3TC
  
  • M (Methionine): là tên của axít amin của chủng vi rút hoang dại
  • 184: xác định vị trí của bộ ba mã hóa
  • V (Valine): là tên của axít amin “đã được thay đổi” trong mẫu đột biến

16 Xét nghiệm kiểu gen:
Đột biến (1)
Bộ ba mã hóa đột biến 184
Bộ ba mã hóa 184
Nucleotid
Axit amin
AAA ATG AGC
AAA GTG AGC
Lys
Met
Ser
Lys
Val
Ser
Đột biến
17 Xét nghiệm kiểu gen: Khó khăn

• Xét nghiệm kháng thuốc không sẵn có ởmọi nơi
• Tốn kém
• Thực hiện tốt hơn khi tải lượng vi rút cao
• Có thể khó khăn để hiểu được kết quả

18 Khái niệm kháng thuốc (1):
Hàng rào di truyền
Hàng rào di truyền thấp
Hàng rào di truyền cao

• Mức độ kháng cao với chỉ một đột biến
  
  • NVP, EFV: K103N
  • 3TC: M184V

• Cần ≥3 đột biến mới gây kháng cao đối với phần lớn nhóm PI

Hàng rào di truyền là số đột biến cần thiết để gây kháng với một thuốc
19 Khái niệm kháng thuốc (1): Kháng chéo

• Một thể HIV đột biến đề kháng với nhiều loại thuốc
• Kháng chéo trong cùng nhóm là phổbiến
  
  • Kháng với 1 thuốc NNRTI là kháng với tất cả thuốc NNRTI còn lại (NVP và EFV)
  • Đề kháng với 1 thuốc NRTI có thể chỉ điểm đề kháng với NRTI khác:(3TC và FTC)
  
  
• Dùng kết quả xét nghiệm đề kháng đểlựa chọn các thuốc bậc 2

20 HIV kháng thuốc ở Việt Nam
21 Điều trị lâu dài và kháng thuốc ARV (1)

• 248 bệnh nhân ở 11 phòng khám PEPFAR hỗ trợ:
  
  • Nghi ngờ thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 hoặc
  • Có tiền sử điều trị ARV không tối ưu
  
  
• Tháng 6- tháng 12, 2007
• TLVR: 148/248 (59.7%) trên ngưỡng phát hiện
• 136 bệnh nhân được làm xét nghiệm kiểu gen
• Phát hiện đột biến ở 121/136 (89%) bệnh nhân

Giang LT, Hội nghị AIDS 2008
22 Điều trị lâu dài và kháng thuốc ARV (2)

[songchungvoi_HIV]

Đột biến
% NRTI
95.9

• M184V

77.6

• TAMS (> 1)

71.7

• TAMS (> 3)

49.1

• K65R

9.4

• Q151M

7.8 NNRTI
88.4 PI
8.3Điều trị lâu dài và kháng thuốc ARV (3)
Kháng ARV
Mức độ cao (%)
NRTI

• 3TC

76.3

• AZT

37.3

• d4T

34.2

• ABC

32.5

• DDI

31.4

• TDF

0.8
NNRTI
85.2 PI0

[songchungvoi_HIV]

Khi nào làm xét nghiệm
kháng thuốc

• BN phải đang dùng thuốc ARV có sựtuân thủ tốt trong ít nhất 6 tháng
• Có bằng chứng của thất bại điều trị
• Đã làm tải lượng virus trước và kết quả> 1.000
• Có nhiều lựa chọn cho phác đồ ARV bậc 2

Chỉ định xét nghiệm kháng thuốc tại Việt Nam: cần đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn
25 Trường hợp bệnh
26 Những điểm chính

• Kháng thuốc xuất hiện khi virus không bị ức chế hoàn toàn bởi điều trị ARV
• Đối với những bệnh nhân đang thất bại điều trị: kiểm tra các vấn đề tuân thủtrước
• Xét nghiệm HIV kháng thuốc thuốc ARV là một phần quan trọng trong lâm sàng
• Xét nghiệm kháng thuốc có thể giúp nhà lâm sàng lựa chọn phác đồ ARV bậc 2 có hiệu quả tối ưu nhất

27 Cảm ơn!

[songchungvoi_HIV]

Tuân thủ và điều trị ARV
HAIVN
Chương trình AIDS
của Đại học Y Harvard tại Việt Nam
2 Mục tiêu học tập
Kết thúc bài này, học viên sẽ có khả năng:

• Mô tả được tầm quan trọng của tuân thủ điều trị và những hậu quả của việc không tuân thủ
• Giải thích được mối liên quan giữa tuân thủ và kháng thuốc
• Xác định được những rào cản có thể đối với tuân thủ
• Đánh giá sự sẵn sàng bắt đầu điều trị ARV của bệnh nhân
• Thảo luận những chiến lược để tăng cường tuân thủ thành công

3 Tổng quan về tuân thủ điều trị

• Tuân thủ đối với hầu hết các phác đồ thuốc ở tất cả các quần thể và trên tất cả các loại bệnh nhìn chung là kém
  
  • VD: Bệnh tiểu đường, lao, bệnh tim mạch
  
  
• 20% đến 100% (trung bình: 50%) không thể dùng thuốc theo như đã kê
• Với hầu hết các bệnh mạn tính, tuân thủ đạt trên 80% được coi là thành công

Trong điều trị ARV, tuân thủ đạt mức trên 95% là rất cần thiết!
4 Tầm quan trọng của Tuân thủ gần mức hoàn hảo
Courtesy of Paterson, 6th CROI
Mối liên hệ giữa tuân thủ và thành công về virus học

Ann Intern Med 2000;133:21
Tuân thủ, %
%bệnh nhân với thành công về virus học
5 Tại sao tuân thủ lại quan trọng trong trường hợp HIV?

• Tuân thủ là tối quan trọng trong trường hợp HIV bởi vì:
  
  • Virus nhân lên nhanh chóng khi không có thuốc
  • Khi tải lượng virus tăng lên thì xuất hiện càng nhiều đột biến gây đề kháng thuốc
  • Một khi xuất hiện đề kháng thì thuốc đó sẽ không dùng được nữa
  • Điều này lại càng tạo thêm ra đột biến làm cho điều trịsau này trở nên khó khăn

6 Kháng thuốc phát triển nhanh
như thế nào?

• Việc tuân thủ không tốt có thể dẫn đến đề kháng với những thuốc ARV nhất định trong một vài tuần
• Đề kháng với từng thuốc NNRTI và 3TC chỉ cần một đột biến đơn
• Đề kháng với nevirapine hoặc là efavirenz có thể nhanh chóng xuất hiện
  
  • Kháng với 1 thuốc có nghĩa là kháng cả 2
  
  
• Kháng thuốc 3TC có thể nhanh chóng xuất hiện

7 Các phương diện tuân thủ

• Đúng thời gian*
  
  • Cách 12 giờ
  • 2 lần một ngày
  • Thời gian đủ dài (suốt đời)
  
  
• Liên tục
• >95%

• Đúng thuốc và đúng liều
  
  • Rifampicin/NVP
  • PIs/Rifampicin

• Đúng cách
  
  • Có thức ăn
  • Không có thức ăn
  • Tránh các chất có cồn
  • Tránh các thuốc thảo dược
  • Đúng số lượng viên thuốc

Duy trì tuân thủ điều trị là nhân tố quan trọng nhất để điều trịARV thành công!

[songchungvoi_HIV]

Hoạt động nhóm nhỏ
9 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ: Nhóm yếu tố về thuốc

• Tuân thủ chịu ảnh hưởng của những yếu tố liên quan đến thuốc, bao gồm:
  
  • Tần suất dùng thuốc
  • Số lượng viên thuốc (tất cả các thuốc)
  • Tính chất phức tạp của điều trị
  • Yêu cầu về thức ăn
  • Tác dụng phụ (trên thực tế hoặc dự kiến)

10 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ:
Mối quan hệ bệnh nhân – nhân viên y tế (1)

• Quan hệ bệnh nhân-nhân viên y tế tồi sẽ làm giảm mức độthành công về tuân thủ điều trị của bệnh nhân
• Những yếu tố có thể góp phần làm xấu đi mối quan hệ bao gồm:
  
  • Thái độ ‘Trịch thượng’ của bác sỹ và điều dưỡng
  • Bác sỹ, điều dưỡng, dược sỹ cung cấp thông tin mâu thuẫn nhau
  • Thiếu sự tin tưởng và tin cậy của những người nhiễm HIV vào nhân viên y tế
  • Thiếu sự hỗ trợ của nhân viên y tế

11 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ:
Mối quan hệ bệnh nhân – nhân viên y tế (2)

• Tuân thủ cũng bị ảnh hưởng bởi nhân viên y tế:
  
  • Có đủ hay không kiến thức về HIV, ARV, tác dụng phụ và tương tác thuốc
  • Hiểu được mối quan hệ giữa tuân thủ điều trị và kháng thuốc
  • Có thể sớm phát hiện không tuân thủ và hỗ trợ cho bệnh nhân tuân thủ
  • Có kỹ năng giao tiếp hiệu quả và có thể tạo dựng mỗi quan hệ tin tưởng với bệnh nhân
  • Có đủ kỹ năng giáo dục bệnh nhân

12 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ: Yếu tố bệnh nhân (1)

• Tuân thủ của bệnh nhân cũng bị ảnh hưởng bởi chính bệnh nhân:
  
  • Sự hiểu biết về cách thức nhân lên của HIV, cách tác động của thuốc ARV
  • Sự tin tưởng vào lợi ích điều trị
  • Hệ niềm tin – “tự tin”
  • Tin tưởng vào nhân viên y tế và hệ thống y tế
  • Sự cạnh tranh giữa niềm tin và thực hành tôn giáo/văn hóa (VD: Thuốc y học cổ truyền)
  • Ốm, đau, các bệnh khác

13 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ:
Yếu tố bệnh nhân (2)

• Việc tuân thủ có thể khó khăn hơn với những nhóm đặc thù, ví dụ:
  
  • Trẻ em/Vị thành niên
  • Người nghiện
  • Tù nhân
  • Người có bệnh tâm thần
  
  
• Những vấn đề hay khó khăn cụ thể nào liên quan đến tuân thủ mà mỗi nhóm nêu trên gặp phải?

14 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ: Yếu tố tâm lý xã hội

• Vấn đề tài chính
• Nhiều ưu tiên cạnh tranh nhau
• Vô gia cư, cuộc sống không ổn định
• Đói, không đủ ăn
• Nghiện rượu hay nghiện một số chất khác

• Trầm cảm, những vấn đề sức khỏe tâm thần khác
• Kỳ thị
• Thiếu sự hỗ trợ từ gia đình
• Sợ bị lộ thông tin, bị bỏ rơi, cô lập
• Chia thuốc cho người trong gia đình, bạn tình

Vấn đề tâm lý xã hội hoặc phong cách sống cũng có thể ảnh hưởng đến việc tuân thủ và khả năng thích ứng với điều trị ARV:
15 Những yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ:
Dịch vụ y tế

• Dịch vụ y tế hoạt động tốt làm tăng khả năng bệnh nhân tuân thủ thành công thông qua:
  
  • Duy trì khả năng tiếp cận tới phòng khám, khoa dược
  • Thời gian làm việc linh hoạt
    
    • Làm việc vào ngày cuối tuần
    
    
  • Tuyển dụng được những nhân viên có kinh nghiệm, được đào tạo bài bản
  • Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ
  • Liên kết với những dịch vụ hỗ trợ cộng đồng & chăm sóc tại nhà
  • Cung cấp đủ số lượng thuốc ARV cho tới lần khám tiếp theo, có cả lượng “thuốc gối/đệm”
  • Tránh tình trạng hết thuốc

16 Thảo luận nhóm
17 Đánh giá sẵn sàng điều trị (1)

• Để đánh giá bệnh nhân đã sẵn sàng điều trị ARV chưa, định rõ sự hiểu biết của bệnh nhân về:
  
  • Sinh bệnh học HIV và ý nghĩa của nó
  • Mục đích và tác dụng của điều trị ARV
  • Các lựa chọn điều trị và hạn chế của từng lựa chọn

[songchungvoi_HIV]

• Bên cạnh đó cần xác định:
  
  • Niềm tin và thực hành văn hóa liên quan đến bệnh và điều trị
  • Những kinh nghiệm trước đó về bệnh và điều trị, ví dụtuân thủ điều trị cotrimoxazole

18 Đánh giá sẵn sàng điều trị (2)
Để đánh giá xem bệnh nhân đã sẵn sàng bắt đầu điều trị ARV chưa, hãy xem xét:

• Tính ổn định của môi trường xung quanh
  
  • Thu nhập, chỗ ở, tiếp cận với nước sạch và tủ lạnh
  
  
• Lối sống
• Độc thân, có gia đình, có con
• Nguy cơ đối với các thành viên khác trong gia đình có HIV dương tính hoặc bị ốm
• Gia đình, bạn bè, cộng đồng
  
  • Hỗ trợ hay rào cản nào?

19 Đánh giá sẵn sàng điều trị (3)

• Việc sẵn sàng điều trị của bệnh nhân cũng bị ảnh hưởng bởi:
  
  • Vấn đề đi lại – có khả năng đến phòng khám thường xuyên không?
  • Những việc định kỳ
    
    • Công việc – Thời gian nghỉ để đi khám
    • Đi xa – đi làm ăn xa, đi du lịch
    
    
  • Sử dụng các chất có cồn, tiêm chích ma túy
  • Sẵn sàng bộc lộ tình trạng nhiễm với gia đình, bạn tình

20 Đánh giá sẵn sàng điều trị (4)

• Tình trạng thể chất hiện tại
  
  • Họ có thể tự giải quyết vấn đề điều trị của họ hay cần sự hỗtrợ từ người chăm sóc?
  • Sức khỏe tâm thần và sự hiểu biết về bệnh
  
  
• Trầm cảm liên quan đến tình trạng HIV
• Kỳ thị, phân biệt đối xử
• Ảnh hưởng của HIV tới hệ thần kinh, ví dụ như sa sút trí tuệ

21 Hoạt động
22 Chiến lược để tuân thủ thành công (1)
Chiến lược để tuân thủ thành công bao gồm:

• Chỉ bắt đầu điều trị ARV khi bệnh nhân sẵn sàng
• Kế hoạch điều trị ARV thích hợp cho từng bệnh nhân
• Kết hợp can thiệp để có được hiệu quả tối đa
  
  • Tiếp cận nhóm đa ngành
  • Hệ thống ghi chép đầy đủ
  • Tập huấn về điều trị ARV và tuân thủ cho tất cả nhân viên y tế trong nhóm

23 Chiến lược để tuân thủ thành công (2)
Chiến lược để tuân thủ thành công cũng bao gồm:

• Xây dựng mối quan hệ tin cậy giữa bệnh nhân và nhân viên y tế
  
  • Thái độ hỗ trợ và không phán xét
  • Thường xuyên chỉnh sửa công cụ đánh giá để để đáp ứng được nhu cầu thay đổi của bệnh nhân
  
  
• Xác định người hỗ trợ điều trị ngay từ ban đầu
• Tăng cường hỗ trợ tuân thủ khi có vấn đề

24 Bắt đầu điều trị
Trước khi bắt đầu điều trị:

• Xác nhận 1 lần nữa lựa chọn của bệnh nhân để bắt đầu và cam kết điều trị suốt đời
• Đặt 1 mục tiêu, chẳng hạn tuân thủ > 95%
• Giải thích về thuốc, thời gian uống thuốc và những hạn chế
• Thảo luận về việc sử dụng các thuốc khác
  
  • Tương tác thuốc
  • Thuốc y học cổ truyền

25 Tác dụng phụ

• Chuẩn bị cho các tác dụng phụ có thểgặp phải và đề xuất những hướng xử trí thiết thực
• Đảm bảo bệnh nhân hiểu rõ những gì họmong đợi từ mỗi loại thuốc
• Cam đoan lại một lần nữa với bệnh nhân rằng các tác dụng phụ có thể xử trí được

26 Hỗ trợ thiết thực (1)

• Mức độ tuân thủ thành công được nâng cao nếu phác đồ điều trị phù hợp với hoạt động thường ngày của bệnh nhân, vì vậy rất cần phải:
  
  • Yêu cầu bệnh nhân quyết định số lần uống thuốc phù hợp nhất theo hướng dẫn dùng thuốc
  • Cung cấp một bảng minh họa thời gian uống thuốc

27 Hỗ trợ thiết thực (2)

• Tuân thủ thành công cũng phụ thuộc vào hiểu biết của bệnh nhân về phác đồđiều trị, do vậy:
  
  • Yêu cầu bệnh nhân giải thích lại kế hoạch điều trị cho bác sỹ
  • Cho bệnh nhân xem mẫu thuốc
    
    • Để cho bệnh nhân giải thích cách uống từng loại thuốc như thế nào
    
    
  • Đối với trẻ em:
  • Để cho người nhà đưa những viên thuốc đầu tiên cho trẻ em tại phòng khám, việc đó sẽ cho phép giải quyết vấn đề ngay lập tức

[songchungvoi_HIV]

28 Hỗ trợ thiết thực (3)

• Hỗ trợ bệnh nhân có kế hoạch trước cho những thay đổi định kỳ, chẳng hạn việc đi xa
  
  • Các tình huống khác nhau để giải quyết vấn đề
  
  
• Đưa ra lời khuyên về công cụ hỗ trợ tuân thủ thích hợp
• Người hỗ trợ tuân thủ
• Hộp thuốc
• Đồng hồ báo thức
• Chuông báo thức điện thoại
• Thẻ lịch trình dùng thuốc ARV dành cho bệnh nhân

29 Người hỗ trợ tuân thủ/điều trị

• Người nhà hay bạn bè nên tham gia hỗ trợ bệnh nhân trong quá trình điều trị
• Giới thiệu bệnh nhân cách tiếp cận những hỗ trợ từ phòng khám:
  
  • Biết số điện thoại của bác sỹ và điều dưỡng tại phòng khám
  • PHẢI tiếp cận được nhân viên y tế
  • Có thể tận dụng các cán bộ y tế cộng đồng và những người khác để hỗ trợ cho bệnh nhân

30 Cách đánh giá tuân thủ (1)
Để đánh giá tuân thủ điều trị:

• Không phán xét
• Khuyến khích bệnh nhân thông báo những vấn đề tuân thủ
• Đánh giá tuân thủ tại mỗi lần tái khám
• Xây dựng các thước đo thích hợp cho đơn vị
  
  • Khó khăn nhất khi bạn uống thuốc là gì?
  • Bạn đã quên bao nhiêu liều 3 ngày gần đây, tuần qua, tháng qua?
  • Những rào cản khó khăn lớn nhất khi bạn uống thuốc hàng ngày là gì?

31 Cách đánh giá tuân thủ (2)

• Các phương pháp sau đây có thể dùng để đánh giá tuân thủ:
  
  • Hộp đựng thuốc cho bệnh nhân
  • Tự thuật
  • Đếm thuốc (tại phòng khám hay tại nhà)
  • Cách khác (sử dụng cho những mục đích nghiên cứu)
    
    • MEMS (Theo dõi điện tử vi chíp)
    • Theo dõi nồng đồ thuốc

32 Làm sao để biết
bệnh nhân tuân thủ kém

• Đánh giá tại sao tuân thủ lại không đầy đủ
  
  • Xem lại phác đồ hiện tại
  • Hỏi để biết về các vấn đề quản lý thuốc – thực hiện một đánh giá mô tả
  • Xem xét lại AI, CÁI GÌ, KHI NÀO, NHƯ THẾ NÀO
  • Quan sát việc quản lý thuốc
  
  
• Đưa ra những khó khăn về tuân thủ

33 Những khó khăn trong tuân thủ:
Cần làm gì tiếp

• Xác định và đưa ra những khó khăn cụ thể trong tuân thủ
  
  • Xem xét ngừng phác đồ hiện tại
  
  
• Thay đổi phác đồ hiện tại hoặc chuyển phác đồ
• Thay thế điều trị 3 thuốc hay 1 thuốc kết hợp
• Đổi phác đồ trong trường hợp thất bại điều trị

• Bắt đầu lại
  
  • Giáo dục về tuân thủ
  • Chuẩn bị cho tuân thủ
  • Giám sát tuân thủ
  • Hỗ trợ tuân thủ

34 Đánh giá tuân thủ thường xuyên

• Những nguyên nhân quên uống thuốc thay đổi theo thời gian:
  
  • Thay đổi trong cách sống
  • Mệt mỏi với viên thuốc
  • Sức khỏe được cải thiện
  • Thỉnh thoảng nhập viện do các vấn đề không liên quan đến HIV
  
  
• Vì thế bác sỹ cần phải hỏi về tuân thủthường xuyên và liên tục

35 Những điểm chính

• Tuân thủ là yếu tố quyết định nhất tới thành công trong điều trị
  
  • Đừng bao giờ bắt đầu điều trị mà không đánh giá sẵn sàng điều trị
  • Giáo dục bệnh nhân về tất cả các khía cạnh của HIV, lựa chọn điều trị và kết quả
  
  
• Đề nghị hỗ trợ để hướng tới đích là tuân thủ 100%
• Giám sát và tư vấn về tuân thủ điều trịtại mỗi lần khám, kể cả là sau nhiều tháng/năm

36 Cảm ơn!

[songchungvoi_HIV]

Thảo luận ca bệnh

Bệnh nhân N.T.H, 31 tuổi phát hiện nhiễm HIV năm 2001, năm 2003 xét nghiệm CD4 trên 200 tế bào/mm3. Tháng 10.2004, CD4 70 tế bào/mm3 và được bắt đầu điều trị ARV tại Bệnh viện tư X. bằng phác đồ lamzidivir (AZT 300mg + 3TC 150mg) x 2 lần/ngày và indinavir 800mg x 3 lần/ngày, dự phòng cotrimoxazole 480mg x 2 lần/ngày. Sau 1 tháng CD4 tăng 153 tế bào/mm3. Trong quá trình điều trị bệnh nhân đã có lần tự dừng thuốc, và thay đổi phác đồ. Tháng 9/2010 bệnh nhân được chẩn đoán là thất bại điều trị miễn dịch, CD4: 55 tế bào/mm3, chuyển đến Bệnh viện trung ương. Xem diễn biến tình hình bệnh nhân trên biểu đồ 1 và kết quả gen kháng thuốc.
Đặt vấn đề

Tính đến cuối năm 2010, 6 650 000 người nhiễm HIV được điều trị ARV tại các nước thu nhập thấp và trung bình, riêng năm 2010 có 1 675 000 người nhiễm HIV được bắt đầu điều trị ARV nâng độ bao phủ điều trị ARV là 47% 1. Tại Việt Nam, vào cuối năm 2011, 57.663 người lớn và 3.261 trẻ em được điều trị ARV ART, cao gấp 22 lần tổng số người được điều trị trong năm 2005, và bằng 1,5 lần so với thời điểm tháng cuối tháng 12 năm 2009. Năm 2011, độ bao phủ ART cũng tăng lên 53% ở người lớn và 83% ở trẻ em 2. Việc mở rộng điều trị ARV làm giảm tỷ lệ tử vong một cách đáng kể trên toàn thế giới cũng như tại Việt Nam 1, 2. Mặc dù điều trị ARV đã đạt được những thành công đáng kể nhưng ước tính có khoảng 5- 20% bệnh nhân đang điều trị phác đồ bậc 1 sẽ thất bại sau 4 năm điều trị 4,5 và kháng thuốc HIV cũng đang là thách thức trong điều trị ARV.

Tình hình thất bại điều trị và kháng thuốc HIV bậc 1

Theo báo cáo của WHO, UNAIDS và UNICEF, tại các nước thu nhập thấp và trung bình thì đã có những số liệu về thất bại điều trị phác đồ bậc 1, và chuyển phác đồ bậc 2, thậm chí là chuyển phác đồ bậc 3.




Tại Việt Nam, tính đến tháng 4 năm 2012, có khoảng 3% bệnh nhân đang điều trị phác đồ bậc 2 - 3
Giám sát ngưỡng đánh giá tỷ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trên các đối tượng mới nhiễm- kháng thuốc do lây truyền cũng đã được báo cáo vào giữa năm 2011, trong 53 giám sát ngưỡng HIV kháng thuốc được thực hiện tại 22 nước trên thế giới cho thấy 88% các giám sát có HIV kháng thuốc mức độ thấp (<5%) và 17 giám sát có kháng thuốc mức độ trung bình (5- 10%) 1. Tại Việt nam kháng thuốc HIV trên các bệnh nhân mới nhiễm HIV tại Hà Nội trong một điều tra ngưỡng HIV kháng thuốc có 1 mẫu trong số 63 mẫu (<5%) có với gen đề kháng NRTI (L74V) và NNRTI (Y181C) 6.

Kháng thuốc HIV trên các bệnh nhân nhiễm HIV chưa điều trị ARV (ARV- naïve) tại Trung Quốc là 4% 7, tại Malaysia tỷ lệ này dưới 5% (1/100 mẫu có gen kháng thuốc) (8). Trong một nghiên cứu đa trung tâm tại 5 tỉnh là Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa và Cần Thơ với 8654 bệnh nhân, tỉ lệ đột biến kháng thuốc ở người chưa được điều trị ARV là 7,6%. Trong đó, các đột biến kháng thuốc NRTI là M184V, V75A/M, M41L, và K65R (NRTI); kháng thuốc NNRTI là K103N, G190A, và Y181C 34.

Tỷ lệ đề kháng mắc phải trên bệnh nhân đang điều trị ARV rất cao tại Hoa Kỳ, lên tới 47,95 11, tại Anh năm 2002 là 17% 12, tai Trung quốc, tỷ lệ đề kháng trong nghiên cứu tại Helen là 7,0; 48,6; 70,8 và 72,3% tại thời điểm bắt đầu điều trị, < 6 tháng, 6- 12 tháng và sau 12 tháng 13. Số liệu kháng thuốc trên quần thể người nhiễm HIV điều trị ARV chủ yếu tại các nước phát triển, chỉ có ít báo cáo tại các nước đang phát triển. Tại Việt nam, nghiên cứu thất bại vi rút học và sự xuất hiện các chủng kháng thuốc sau 12 và 24 tháng điều trị ARV phác đồ 1 chuẩn tại TP. Hồ Chí Minh 14 cho thấy sau 12, 24 tháng điều trị có 89% , 82,5 % bệnh nhân đáp ứng điều trị với tải lượng vi rút dưới <1000 bản saobản sao/ml, trong nhóm có tải lượng vi rút >1000 bản sao/ml có 82,8%, 88% có ít nhất một đột biến liên quan đến kháng thuốc, 72,4%, 82,8% mang đột biến kháng cả 2 nhóm thuốc.

Các yếu tố ảnh hưởng đến thất bại điều trị và kháng thuốc HIV

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kháng thuốc HIV bao gồm đặc tính sinh học của HIV, hàng rào về gen đối với đề kháng, hiệu lực của các phác đồ sử dụng, dược lực học của các thuốc ARV và tuân thủ điều trị.

- Đặc tính sinh học của HIV là tốc độ sinh sản nhanh của HIV rất nhanh - có khoảng 109 hạt vi rút mới được tạo ra mỗi ngày 15 - và tỷ lệ sai sót rất cao của gen sao chép ngược. Tốc độ sản xuất víu cao kết hợp với đột biến rất cao của HIV luôn tạo ra những chủng mới, thậm chí khi không điều trị. Khi có ARV, các chủng mang đột biến kháng thuốc được chọn lọc và trở thành chủng ưu thế 16.

- Hàng rào gen đối với đề kháng- HIV có thể có kháng thuốc mức độ cao đối với một số thuốc bằng chỉ một đột biến, nhưng cũng có khi đòi hỏi nhiều đột biến đối với các thuốc khác. Ví dụ như một đột biến có thể dẫn đến mức độ kháng lamivudine cao, hay tương tự như vậy đối với efavirenz và nepirapine. Tuy nhiên đối với nhóm PI thì cần phải nhiều đột biến mới gây kháng thuốc mức độ cao.

- Hiệu lực của phác đồ điều trị- việc sử dụng một thuốc hay phối hợp sẽ ảnh hưởng đến ức chế vi rút, nếu vi rút không bi ức chế sẽ tiếp tục nhân lên và xuất hiện các đột biến. Trong một nghiên cứu trên 653 bệnh nhân chưa điều trị ARV được điều trị ngẫu nhiên bằng lamivudine, và savudine kết hợp với nelfinavir hoặc lopinavir/ritonavir, kết quả cho thấy đột biến và thất bại điều trị phổ biển hơn ở nhóm điều trị nelfinavir so với lopinavir/ritonavir 17. Việc điều trị các phác đồ một thuốc, hai thuốc (non-HAART) cũng làm tăng nguy cơ mắc phải kháng thuốc HIV so với điều trị phối hợp ít nhất 3 thuốc (HAART) 18. Phác đồ 3 loại thuốc NRTI có thể được cân nhắc như là lựa chọn thay thế cho những trường hợp không dung nạp với cả hai loại NNRTI, hoặc chống chỉ đinh với phác đồ có NVP ở những nơi không có sẵn EFV, đồng nhiễm lao hoặc viêm gan B mạn, hoặc nhiễm HIV2. Tuy nhiên, có thể gây tỷ lệ thất bại vi rút, đặc biệt khitỷ lệ thất bại vi rút cao khi sử dụng 3 loại NRTI như ABC+3TC + TDF; TDF+ddI+3TC hoặc AZT+3TC+ABC nếu so sánh với phác đồ có chứa PI/r 25.

- Dược lực học- Mặc dù nhóm PI có hàng rào đề kháng về gen cao nhưng sẽ không có tác dụng khi nồng độ thuốc thấp do đó vi rút với mức đề kháng thấp sẽ có thể tiếp tục nhân lên và xuất hiện nhiều đột biến và trở thành đề kháng mức cao. Điều này được hạn chế khi có bổ sung ritonavir vào khi sử dụng PI.

- Tuân thủ uống thuốc - Không tuân thủ uống thuốc liên quan chặt chẽ đến việc vi rút không bị ức chế và sẽ xuất hiện các chủng kháng thuốc 19. Nghiên cứu tại Trung quốc cho thấy trong số các bệnh nhân sau 1 năm điều trị ARV có tải lượng vi rút >1000 bản sao/ml thì số bệnh nhân quên uống thuốc gấp 6,2 lần so với bệnh nhân tuân thủ tốt

[songchungvoi_HIV]

Hậu quả của kháng thuốc

- Sức sống của virus kém hơn- Tuy là virus kháng có sức sống kém hơn, nhưng khi có áp lực thuốc thì virus kháng sẽ trở thành dòng virus chính trong cơ thể và sẽ áp đảo chủng hoang dại. Lúc này, do thuốc ko có tác dụng với virus kháng nên virus sinh sôi ngày càng mạnh dẫn tới bệnh cảnh lâm sàng xấu đi 20

- Kháng chéo - Các phác đồ chứa NNRTI rất nhạy cảm với kháng thuốc, do kháng chéo có thể xuất hiện rất nhanh và kháng với cả nhóm thuốc. Một đột biến K103N, gây kháng cả NVP và EFV 21. TAM1: M41L, L210W, T215Y – gây kháng chéo với DDI, tenofovir 22

- Tăng nhạy cảm với kháng thuốc: Khi kháng một thuốc có thể dẫn đến tăng kháng đối với các thuốc khác. Vi dụ, đột biến M184V gây kháng 3TC nhưng là nguyên nhân tăng độ nhạy kháng AZT và TAM T215Y cũng có liên quan đến tăng kháng EFV 23,24

- Ảnh hưởng trên lâm sàng và miễn dịch – Khôi phục miễn dịch trên các bệnh nhân có từ một lần thất bại về vi rút trở lên chậm hơn cac bệnh nhân không có thất bại điều trị về vi rút.


Xác định thất bại điều trị

Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV ở người lớn của Tổ chức Y tế thế giới cho các nước nghèo nguồn lực và Hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam25, 35

Bảng 2. Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV ở người lớn

Thất bại về lâm sàng


Xuất hiện mới hoặc tái phát lao phổi, nhiễm trùng nặng do vi khuẩn, các bệnh lý giai đoạn lâm sàng 4

Thất bại về miễn dịch học


CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức CD4 ban đầu trước điều trị, hoặc

CD4 giảm dưới một nửa so với mức CD4 cao nhất đạt được (nếu biết giá trị này), hoặc

CD4 dưới 100 tế bào/mm3 máu liên tục trong 1 năm liền, không tăng

Thất bại về vi rút học


Tải lượng vi rút đo được trên 5.000 bản sao/ml



Mặc dù đo tải lượng vi rút không được thực hiện 1 cách rộng rãi, nhưng đây vẫn là phương pháp có độ nhạy cao và tốt để xác định thất bại điều trị. Chẩn đoán xác định thất bại điều trị dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng và/hoặc CD4 có thể muộn so với chẩn đoán thất bại bằng tải lượng vi rút. Xét nghiệm tải lượng vi rút không sẵn có và giá thành còn tướng đối cao, đặc biệt tại các khu vực nghèo nguồn lực. Theo Hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới 2010 và Hướng dẫn quốc gia hiện nay thì xét nghiệm tải lượng vi rút được thực hiện xác định thất bại điều trị cho các trường hợp thất bại về lâm sàng và miễn dịch, và tải lượng vi rút > 5.000 bản sao/ml là tiêu chuẩn để chuyển phác đồ bậc 2 25,26. Nếu chỉ dựa vào thất bại về lâm sàng và miễn dịch thì sẽ có khoảng 40% các trường hợp vi rút dưới ngưỡng phát hiện trên các bệnh nhân thất bại lâm sàng, miễn dịch, việc chuyển phác đồ bậc 2 là không cần thiết. 27,28, 39

Ngoài ra, một số nghiên cứu chỉ ra cho thấy, việc xét nghiệm tải lượng vi rút định kỳ cho tất cả các bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ đảm bảo được có các trường hợp có thất bại về vi rút nhưng không có thất bại về lâm sàng và miễn dịch, đặc biệt trên trẻ em 27,28.

Thành công về vi rút học được xác định khi nồng độ RNA của HIV-1 trong huyết tương giảm xuống dưới mức có thể phát hiện được (ngữơng phát hiện tùy thuộc từng hệ máy PCR, ví dụ như dưới 50; 250; 400 hoặc 500 bản sao/ml sau điều trị 6 tháng). Một khi tải lượng vi rút ở mức không phát hiện được thì không nên đổi phác đồ ARV bất kể số tế bào CD4 và tình trạng lâm sàng như thế nào.

[songchungvoi_HIV]

Các phương pháp xét nghiệm kháng thuốc

Xét nghiệm kháng thuốc kiểu gen (Genotypes) 29,30,33: Tất cả các thử nghiệm nhằm phát hiện sự thay đổi trong trình tự sắp xếp gene của HIV mà có khả năng thay đổi thứ tự hoặc cấu trúc cuối cùng của men sao chép ngược hoặc men protease

Nhiều lọai thử nghiệm đã có: Trình tự chuỗi (sequencing) DNA, lai giống (que vạch hoặc mạch chip). Một số xét nghiệm kiểu gen hiện đang lưu hành là: HIV-1 TrueGene™, Bayer Healthcare Diagnostics/Siemens Medical Solutions Diagnostics; hoặc ViroSeq™, Celera Diagnostics/Abbott Laboratories,…

Xét nghiệm kháng thuốc kiểu hình (Phenotypes) 29,31,33: Phương pháp này trực tiếp đo mức độ nhạy cảm với thuốc của vi rút. Tốc độ nhân bản của vi rút được đo trên các môi trường nuôi cấy tế bào dưới áp lực chọn lọc của thuốc với nồng độ tăng dần và so sánh với tốc độ nhân bản của vi rút hoang dại. Thực hiện xét nghiệm kháng thuốc kiểu hình ít phổ biến do giá thành quá cao.

Xét nghiệm kiểu hình ảo (Virtual Phenotypes) 29,32,33: là cơ sở dữ liệu về kiểu gien - kiểu hình (kiểu hình ảoTM) trong đó chứa các mẫu có sẵn kiểu gien và kiểu hình và kiểu gien của bệnh nhân được so sánh với những mẫu có cùng kiểu gien, kiểu hình của mẫu đối chứng được dùng để tiên đoán giá trị trung bình IC50 theo từng lọai thuốc. Một số xét nghiệm kiểu hình ảo là Antivirogram™, Virco; PhenoSense™, Monogram Biosciences (trước đây là ViroLogic); và Phenoscript™, Viralliance.

Phiên giải kết quả kiểu gen kháng thuốc 33

Trong trình tự nucleotide của bộ gen HIV, cứ 3 nucleotide nhóm lại thành 1 codon và mã hóa cho một amino acid trong trình tự protein. Các đột biến kháng thuốc được mô tả bằng 1 con số chỉ vị trí của codon tương ứng và 2 chữ cái: chữ cái trước con số là amino acid tại vị trí codon đó ở vi rút hoang dại, còn chữ cái sau con số là amino acid tại codon đột biến. Ví dụ M184V là đột biến ở codon 184 của gen sao chép ngược dẫn tới sự thay đổi methionine thành valine ở men sao chép ngược.

Áp dụng quy luật (dựa vào phần mềm) để biện luận các kiểu đột biến và diễn giãi theo từng lọai thuốc . Ví dụ: Hướng dẫn xác định di truyền học, tiêu chuẩn ANRS của PhápTM, chương trình phân tích kháng thuốc HIV của Stanford (http://hivdb.stanford.edu) . Một số nhà sản xuất các xét nghiệm kháng thuốc đã đưa sẵn các hướng dẫn phiên giải kết quả

Kháng thuốc trong các nhóm ARV

Kháng thuốc nhóm NRTI

Với một số thuốc thuộc nhóm NRTI, chỉ cần một đột biến có thể gây kháng thuốc. Đối với một số thuốc khác cần phải có nhiều đột biến mới gây kháng thuốc được. Các đột biến gây kháng thuốc trên một số ARV đặc biệt như:

o M184V: 3TC.

o K65R (thường xuất hiện do thất bại phác đồ 3 NRTI chứa TDF) làm mất hiệu lực của ABC,3TC, FTC và có thể cả ddI. Do độ nhạy với TDF tăng lên khi có M184V 25, và tỷ lệ lưu hành chung K65R thấp nên có thể việc sử dụng phối hợp TDF và 3TC ở phác đồ bậc 2 làm tăng khả năng kiểm soát vi rút.

o L74V: DDI, ABC

Phức hợp gây kháng nhiều thuốc:

o Q151M: gây kháng tất cả các thuốc nhóm NRTI trừ Tenofovir

o Phức hợp 69: kháng tất cả các thuốc trong nhóm NRTI.

AZT và D4T là các thuốc tương tự thymidine, các thuốc này cần ít nhất 3 đột

biến trên nhóm Thymidine analogs (TAMs) mới giảm hiệu lực (kháng cao).

Đột biến nhóm TAM (Thymidine Analog (Resistance) Mutations(các đột biến tương tự Thymidine)

o TAM1: M41L, L210W, T215Y – gây kháng chéo với DDI, tenofovir

o TAM2: D67, K219Q, T215F

Với vài đột biến nhóm TAMs, tất cả các tác động trên vi rút của thuốc nhóm

NRTI đều bị ảnh hưởng

Kháng thuốc nhóm NNRTI: gen sao chép ngược chỉ cần một đột biến là bị kháng. Kháng chéo là qui luật trong nhóm này: nếu vi rút kháng với một thuốc (NVP, EFV) thì sẽ kháng với tất cả các thuốc trong nhóm (trừ Etravirine). Các đột biến thường gặp nhất: K103N, Y181C, G190S, Y188L.

Kháng thuốc nhóm PI: Một số có các đột biến nguyên phát đặc trưng như D30N cho Nelfinavir, M46I/L cho Indinavir. Lopinavir (Kaletra) không có đột biến nguyên phát. Thuốc này cần vài đột biến mới sinh kháng thuốc. Một số đột

biến gây kháng chéo với nhiều thuốc trong nhóm PI như L90M

Bảng 3: Các đột biến xảy ra với các xương sống NRTI khác nhau 33

Phác đố NRTI thất bại:

Đột biến

AZT/d4T+3TC

AZT+3TC+ABC

M184V và liên tiếp các TAM nếu để càng lâu:

TDF+3TC/FTC

K65R và/hoặc M184V:

ABC+3TC

L74V > K65R và/hoặc M184V:

AZT/d4T+ddI

TAMs, Q151M, T69ins:

TDF+ABC/ddI

K65R

[songchungvoi_HIV]

Thay đổi phác đồ do thất bại điều trị về vi rút

Vi rút nhân bản khi nồng độ thuốc không đủ là điều kiện lý tưởng cho sự hình thành đột biến kháng thuốc. Khi đã có bằng chứng rõ ràng về thất bại vi rút, cần phải chyển phác đồ sớm. Không ức chế được vi rút nghĩa là tải lượng vi rút trên ngưỡng phát hiện.

Sử dụng kết quả xét nghiệm tải lượng HIV và chuyển phác đồ bậc 2 25,35,37được khuyến cáo tại Việt nam:

- Tải lượng HIV trên ngưỡng phát hiện đến dưới 1000 bản sao/ml: Đánh giá và củng cố tuân thủ điều trị, đánh giá và xử trí các yếu tố có khả năng gây thất bại điều trị; Xét nghiệm tải lượng HIV sau 3- 6 tháng,

- Tải lượng HIV từ 1000 bản sao/ml đến 5000 bản sao/ml: Đánh giá tuân thủ điều trị, tư vấn củng cố tuân thủ điều trị tích cực; đánh giá và xử trí các yếu tố có khả năng gây thất bại điều trị. Xét nghiệm tải lượng HIV sau 1-3 tháng tùy kết quả tải lượng HIV và tình trạng cụ thể của người bệnh,

- Tải lượng HIV > 5000 bản sao/ml: Đánh giá và củng cố tuân thủ điều trị của người bệnh, làm lại xét nghiệm tải lượng HIV sau 1 – 3 tháng. Nếu kết quả xét nghiệm tải lượng HIV lần 2 > 5000 bản sao/ml và người bệnh tuân thủ tốt chuyển sang phác đồ ARV bậc 2

- Làm giải trình tự gen phát hiện kháng thuốc khi tải lượng vi rút >1000 bản sao/ml (nếu có điều kiện). Chuyển sang phác đồ ARV bậc 2 nếu có kết quả xét nghiệm HIV kháng thuốc.

Bảng 4: Thay đổi phác đồ bậc 1 mà không biết kết quả xét nghiệm gen kháng thuốc 33





TCYTTG khuyến cáo là toàn bộ phác đồ có thể thay đổi trong trường hợp thất bại điều trị. Trong phác đồ bậc 2 mới phải có các thuốc có tác dụng chống lại vi rút của bệnh nhân, lý tưởng là cần có tối thiểu 3 thuốc hiệu quả trong đó ít nhất có 1 thuốc thuộc nhóm mới để làm tăng khả năng thành công điều trị và giảm nguy cơ kháng chéo. Nhóm thuốc PI vì vậy được dự trữ cho các phác đồ bậc 2 cùng với 2 thuốc thuộc nhóm NRTIs 25.

[songchungvoi_HIV]

Giảm thiểu tỷ lệ kháng thuốc ARV: Người bệnh phải tự… cứu mình!

Pháp Luật VN 03/11/2015 06:33

(PLO) - Tình trạng kháng thuốc điều trị HIV (ARV) đã đến hồi báo động khi cơ quan quản lý lĩnh vực này cho biết, hiện đã có 4,5% người nhiễm HIV điều trị không tác dụng với phác đồ bậc 1. Để giảm thiểu tỷ lệ kháng thuốc, chỉ còn cách… người bệnh tự cứu mình!

Nhân lực thiếu là một trong những khó khăn lớn cho công tác chăm sóc và điều trị bệnh nhân AIDS

Kháng thuốc do không tuân thủ điều trị



Theo Cục Phòng chống HIV/AIDS Bộ Y tế, rất nhiều người sống chung với HIV tại Việt Nam đã điều trị HIV phác đồ bậc 1 hơn 10 năm. Vấn đề kháng với thuốc bậc 1 là khó tránh khỏi trừ một số trường hợp đặc biệt. Nguyên nhân của tình trạng này chủ yếu là do tuân thủ điều trị không tốt, dẫn đến nhờn thuốc, chưa kể đến kháng thuốc tự nhiên. Hiện tượng kháng thuốc không xảy ra ngay lập tức mà là cả quá trình.


Ở một số tỉnh, các bác sĩ thường dựa vào kết quả xét nghiệm CD4, đương nhiên là không thể chính xác cao bằng thiết bị đo tải lượng virus và thử gen kháng thuốc. Nhưng các thiết bị như vậy khá đắt, chủ yếu ở các bệnh viện lớn thuộc tuyến Trung ương, do đó không phải bệnh nhân nào cũng có điều kiện theo dõi thường xuyên.


Các chuyên gia y tế cho biết, khi kháng thuốc dẫn tới tình trạng bệnh nhân bị suy kiệt và mắc hàng loạt bệnh nhiễm trùng cơ hội. Chia sẻ về tình trạng kháng thuốc của mình, anh Vũ Văn T. (ở Quảng Yên, Quảng Ninh) cho hay, năm 2002 do chưa có thuốc điều trị HIV miễn phí nên anh phải bỏ tiền ra mua.


Hai năm đầu anh dùng thuốc đều đặn thì không có vấn đề gì, vẫn lao động bình thường, nhưng sang năm thứ 3, để tiết kiệm tiền (vì lúc ấy thuốc vẫn còn đắt), anh mua thuốc trong 1 tháng thì uống thành tháng rưỡi, cứ thế một thời gian sau đó thấy sức khỏe yếu dần... Thấy việc điều trị không có kết quả, bác sĩ cho đi kiểm tra mới phát hiện phác đồ bậc 1 không còn tác dụng đối với anh nữa nên quyết định cho anh chuyển sang phác đồ bậc 2. Khi ấy, sức khỏe mới trở lại bình thường…


Theo Cục Phòng, chống HIV/AIDS Bộ Y tế, ở nước ta hiện có tới 4,5% bệnh nhân đã bị thất bại với phác đồ bậc 1. Thường thì với phác đồ bậc 1 chỉ tiêu tốn khoảng 3 triệu đồng/năm, nhưng khi phải chuyển sang phác đồ bậc 2, người bệnh sẽ phải chi tới 22 triệu đồng/năm. Trong khi đó, nếu các nguồn tài trợ bị cắt giảm sẽ vô cùng khó khăn cho các bệnh nhân bị kháng thuốc.


Nói về nguyên nhân kháng thuốc, bác sĩ Lương Xuân Kiên, Khoa Truyền nhiễm – Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh cho biết, bên cạnh những lý do khác thì chủ yếu là do bệnh nhân không tuân thủ hướng dẫn dùng thuốc, đặc biệt đối với bệnh nhân AIDS vẫn còn sử dụng ma túy rất khó tuân thủ điều trị. Đây cũng là vấn đề khó khăn mà chúng ta phải ứng phó, nhất là trong thời gian tới, theo bác sĩ Kiên.


Người bệnh phải tự cứu mình



Theo PGS.TS. Bùi Đức Dương - Phó Cục trưởng Cục Phòng, chống HIV/AIDS Bộ Y tế, cần phải giám sát bệnh nhân tại cơ sở thật tốt, nhất là việc tuân thủ điều trị để hạn chế thất bại với phác đồ điều trị. Thế nhưng hiện nay, nhân lực của các phòng khám ngoại trú còn hạn chế.


Đơn cử, tại Phòng khám ngoại trú Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh hiện chỉ có 12 người (trong đó 4 bác sĩ điều trị, 2 bác sĩ tư vấn, 4 kỹ thuật viên và 2 nhân viên hỗ trợ) phải quản lý tới 1.139 bệnh nhân, trong đó 974 bệnh nhân đang điều trị bằng ARV.


Bác sĩ Kiên cho biết, nhân lực thiếu là một trong những khó khăn lớn cho công tác chăm sóc và điều trị bệnh nhân AIDS, đặc biệt cản trở rất nhiều trong quá trình theo dõi một bệnh nhân kháng thuốc, nhất là trong tình hình kháng thuốc ngày một gia tăng như hiện nay.


Để phát hiện một bệnh nhân kháng thuốc, theo TS. Bùi Đức Dương, sẽ mất rất nhiều thời gian từ việc theo dõi bệnh nhân trong quá trình dùng thuốc đến tư vấn, làm các xét nghiệm, trao đổi với chuyên gia... rồi mới quyết định thay thế phác đồ.


Đây là cả một quá trình mà nếu thiếu nhân lực sẽ rất khó khăn. Vì vậy, để cứu mình, cùng với những nỗ lực của quốc gia thì người bệnh cần tuân thủ nghiêm ngặt chế độ dùng thuốc để có thể duy trì phác đồ bậc 1 kéo dài thời gian tối đa nhất.


“Việc tuân thủ điều trị là rất quan trọng. Nếu uống thuốc không đều đặn, không đúng liều và không đúng giờ... sẽ dẫn đến hiện tượng virus kháng thuốc và sẽ tới lúc không còn thuốc để điều trị” – TS Dương nhấn mạnh.